Questo articolo spiega, tramite un esempio, come utilizzare JMP per calcolare la " precisione intermedia" e la " ripetibilità", utilizzate nelle valutazioni della precisione nello sviluppo farmaceutico.
L'impulso per la stesura di questo articolo è stato tratto da uno studio di caso utente pubblicato di recente da Ono Pharmaceutical Co., Ltd. In questo studio di caso, si commenta l'utilizzo della massima verosimiglianza ristretta (REML) per stimare i componenti della varianza come metodo per valutare la precisione e la ripetibilità intra-laboratorio .
Dopo aver visto questo caso di studio, ho ricevuto una richiesta da un utente che chiedeva una spiegazione più dettagliata di questo metodo, quindi ho deciso di scrivere questo articolo.
Cosa sono la precisione e la ripetibilità intra-laboratorio?
In questo caso, per "precisione" si intende la valutazione della variabilità tra le misurazioni quando lo stesso campione (esemplare) viene misurato più volte.
La linea guida farmaceutica "ICH-Q2 Analytical Method Validation" fornisce la seguente spiegazione:
- Precisione intra-laboratorio : precisione quando le misurazioni vengono effettuate all'interno della stessa struttura in date di prova diverse, da tester, strumenti e apparecchiature diversi.
- Ripetibilità : accuratezza nella misurazione nelle stesse condizioni per un breve periodo di tempo
Quindi , in che modo il calcolo di queste accuratezze si collega alla stima delle componenti della varianza utilizzando il metodo della massima verosimiglianza ristretta (REML)? Spieghiamolo con un esempio concreto.
Esempio di valutazione dell'accuratezza
Viene valutata l'accuratezza della misurazione della % di recupero di una determinata compressa.
fattore
- Analista (a, b)
- Data del test (giorno: 1, 2)
- Macchina (Strumento: 1,2)
Esistono 2 × 2 × 2 = 8 combinazioni di questi dati, e ogni pattern viene misurato quattro volte. Pertanto, il numero totale di dati di misurazione è 32 righe (= 8 pattern × 4 volte).
Modellazione
- Analista"Data del test" e "attrezzatura" sono tutti inclusi nel modello come effetti casuali.
- Vengono stimate le componenti della varianza per ciascun fattore e dai risultati vengono calcolate la riproducibilità interlaboratorio (RSD%) e la ripetibilità (RSD%).
- Qui applichiamo un modello degli effetti principali (le interazioni non vengono prese in considerazione).
I dati di misurazione sono stati organizzati e il tasso di recupero degli spike è stato tracciato per ciascun livello di fattore. Inoltre, i valori medi per ciascun livello sono stati collegati con una linea, consentendo di comprendere intuitivamente l'andamento di ciascun fattore.
*Questi dati sono allegati a questo blog (sample_validation.jmp).
Osservando il grafico in alto a destra, la variabilità dei punti tracciati per ciascun livello è più o meno la stessa.Tuttavia, confrontando i valori medi, la pendenza della linea per il giorno è più ripida rispetto a quella per l'analista e lo strumento, il che suggerisce che vi è una grande variabilità dovuta alla data.
Per calcolare la precisione e la ripetibilità intersoggetto in JMP, è possibile utilizzare principalmente le piattaforme Variable/Attribute Gauge Chart e Model Fitting.
Utilizzare la piattaforma "Quantitative/Attribute Gauge Chart"
Questa piattaforma viene utilizzata per esaminare la variabilità nelle misurazioni di variabili continue.
- Da [Analizza] > [Qualità e processo] > [Grafico indicatore variabile/attributo] , specificare [Y, variabile di risposta] e [X, variabile di gruppo] come mostrato di seguito e impostare il tipo di modello su "Effetti principali" poiché stiamo adattando un modello di effetti principali.
Per prima cosa, viene visualizzato il "Grafico della variabilità %Recovery". Si tratta di un grafico dei "valori %Recovery" per ciascun analista, giorno e strumento. Le barre a ciascun livello mostrano i valori minimo, massimo e medio.
- Selezionando Componenti della varianza dal pulsante a triangolo rosso a sinistra del report "% Recovery Variables Gage Study" viene visualizzato il report "Componenti della varianza".
- Inoltre, fare clic con il pulsante destro del mouse nell'area del report visualizzata e selezionare Colonne > Coefficiente di variazione .
Questo è il report "Componenti di varianza". Mostra quali fattori causano la variabilità nei dati di misurazione e le componenti di varianza per ciascuna componente indicano l'entità della varianza causata da quel fattore.
La componente di varianza totale (=4,263) rappresenta la varianza complessiva e corrisponde alla ripetibilità intra-cella. Questa componente di varianza complessiva è suddivisa in Analista, Giorno, Strumento e Cella. La variabilità intra-cella si riferisce alla variabilità che non può essere spiegata da Analista, Giorno o Strumento e corrisponde all'errore nelle misurazioni ripetute, ovvero alla ripetibilità.
La ripetibilità e la riproducibilità effettivamente riportate vengono calcolate calcolando la radice quadrata della componente di varianza corrispondente (= deviazione standard), dividendo tale valore per la media complessiva e convertendolo in una percentuale, ovvero RSD % (deviazione standard relativa) .
Il "coefficiente di variazione" visualizzato nel report è la % RSD calcolata e la precisione desiderata è la seguente:
Ripetibilità intermedia (RSD %): 2,224%
Ripetibilità (RSD %): 1,886%
Ciò significa che l'intervallo di variazione è rispettivamente del 2,2% e dell'1,9% della media. Sebbene entrambi i valori siano piccoli, la precisione intralaboratorio è leggermente maggiore della ripetibilità perché include le differenze tra giorni e strumenti.
Utilizzo della piattaforma Fit Model
Qual è il concetto alla base delle componenti della varianza che abbiamo calcolato in precedenza? È qui che entra in gioco il modello a effetti casuali.
Analista, data del test e attrezzatura sono trattati come effetti casuali. Gli effetti casuali sono effetti impostati per catturare la variabilità di livelli selezionati casualmente dalla popolazione .
Ad esempio, quando consideriamo gli analisti, consideriamo che le due persone che eseguiranno l'analisi, Persona A e Persona B, siano state selezionate casualmente dall'intero gruppo di analisti. Pertanto, questo è utile per valutare quanto varieranno i risultati della misurazione se viene selezionato un analista diverso.
(D'altra parte, oltre agli effetti casuali, ci sono anche effetti fissi. Se si considera l'analista come un effetto fisso, si valuterà la differenza effettiva nelle misurazioni tra la persona specifica A e la persona B.)
Un modello che include effetti casuali è chiamato modello a effetti casuali . Nella piattaforma Fit Model , imposta quanto segue:
- Specificare "Analista", "Giorno" e "Strumento" in "Configura effetti modello".
- Dopo aver selezionato "Analista", "Giorno" e "Strumento" in "Configura effetti modello", selezionare "Attributi" > "Effetti casuali ".
⇒ Verranno quindi visualizzati "Analista ed effetto casuale", "Giorno ed effetto casuale" e "Strumento ed effetto casuale", a indicare che ciascuno è stato impostato come effetto casuale.
Quando si specificano gli effetti casuali in questo modo, il "Metodo" nell'angolo in alto a destra cambierà in "REML (consigliato). " REML (massima verosimiglianza ristretta) è un metodo per stimare le componenti della varianza nei modelli che includono effetti casuali ed è un metodo che produce meno distorsioni nelle stime delle componenti della varianza rispetto alla massima verosimiglianza (ML) standard.
Il report "Stime delle componenti di varianza REML" mostra le componenti di varianza stimate per ciascun effetto casuale, i residui e il totale. È possibile verificare che questi valori corrispondano a quelli visualizzati nella piattaforma "Grafico indicatore variabili/attributi".
Pertanto, se si fa clic con il tasto destro del mouse qui, è possibile visualizzare il "Coefficiente di variazione", mentre i coefficienti di variazione residua e totale corrispondono rispettivamente alla % RSD di ripetibilità e riproducibilità interlaboratorio.
In altre parole, il report "Componenti della varianza" visualizzato nel "Grafico misuratore varianza/attributo" può essere interpretato come le componenti della varianza stimate dal modello a effetti casuali specificato nell'adattamento del modello.
riepilogo
In questo articolo abbiamo spiegato:
- Sulla "riproducibilità interna" e sulla "ripetibilità" nello sviluppo farmaceutico.
- Tali precisioni sono determinate dalle componenti di varianza stimate utilizzando un modello a effetti casuali.
- In JMP, la piattaforma "Grafico misuratore di misurazione/attributo" viene utilizzata per visualizzare il coefficiente di variazione all'interno delle celle e dei totali.
- Risultati simili possono essere ottenuti specificando i fattori come effetti casuali nel "Fit Model".
Questo esempio mostra un modello a effetti principali, ma le interazioni possono anche essere incluse nel modello come effetti casuali. Ad esempio, se ci sono differenze nella competenza degli analisti nell'uso delle apparecchiature, è possibile includere l'interazione tra analista e apparecchiatura, "Analista * Apparecchiatura".
di Naohiro Masukawa (JMP Giappone)
Naohiro Masukawa - Comunità degli utenti JMP
