In diesem Artikel wird anhand eines Beispiels erläutert, wie Sie mit JMP die „ Zwischenpräzision“ und die „ Wiederholbarkeit“ berechnen, die bei Präzisionsbewertungen in der Arzneimittelentwicklung verwendet werden.
Der Anstoß zum Verfassen dieses Artikels war eine kürzlich veröffentlichte Anwenderfallstudie von Ono Pharmaceutical Co., Ltd. In dieser Fallstudie gibt es einen Kommentar zur Verwendung der eingeschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit (REML) zur Schätzung von Varianzkomponenten als Methode zur Bewertung der Präzision und Wiederholbarkeit innerhalb eines Labors .
Nachdem ich diese Fallstudie gesehen hatte, erhielt ich von einem Benutzer eine Anfrage mit der Bitte um eine ausführlichere Erklärung dieser Methode und beschloss daher, diesen Artikel zu schreiben.
Was sind laborinterne Präzision und Wiederholbarkeit?
Mit „Präzision“ ist hier die Bewertung der Variabilität zwischen Messungen gemeint, wenn dieselbe Probe (Probe) mehrmals gemessen wird.
Die pharmazeutische Leitlinie „ICH-Q2 Analytical Method Validation“ gibt dazu folgende Erklärung:
- Intralaborpräzision : Präzision, wenn Messungen innerhalb derselben Einrichtung an verschiedenen Testterminen von verschiedenen Testern, mit verschiedenen Instrumenten und Geräten durchgeführt werden.
- Wiederholbarkeit : Genauigkeit bei Messung unter gleichen Bedingungen über einen kurzen Zeitraum
Wie hängt die Berechnung dieser Genauigkeiten mit der Schätzung von Varianzkomponenten mithilfe der eingeschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit (REML) zusammen? Lassen Sie uns dies anhand eines konkreten Beispiels erklären.
Beispiel für die Genauigkeitsbewertung
Die Genauigkeit der Messung der prozentualen Wiederfindung einer bestimmten Tablette wird bewertet.
Faktor
- Analytiker (a, b)
- Testdatum (Tag: 1, 2)
- Maschine (Instrument: 1,2)
Davon gibt es 2 × 2 × 2 = 8 Kombinationen und jedes Muster wird viermal gemessen. Die Gesamtzahl der Messdaten beträgt daher 32 Zeilen (= 8 Muster × 4 Mal).
Modellieren
- Analytiker„Testdatum“ und „Ausrüstung“ sind alle als Zufallseffekte im Modell enthalten.
- Die Varianzkomponenten für jeden Faktor werden geschätzt und die Reproduzierbarkeit (RSD%) und Wiederholbarkeit (RSD%) zwischen den Laboren werden aus den Ergebnissen berechnet.
- Hier wenden wir ein Haupteffektmodell an (Wechselwirkungen werden nicht berücksichtigt).
Die Messdaten wurden geordnet und die Spike-Recovery-Rate für jede Faktorstufe grafisch dargestellt. Darüber hinaus wurden die Durchschnittswerte für jede Stufe mit einer Linie verbunden, sodass der Trend für jeden Faktor intuitiv verständlich war.
*Diese Daten sind diesem Blog beigefügt (sample_validation.jmp).
Wenn man sich das Diagramm oben rechts ansieht, ist die Variabilität der aufgetragenen Punkte für jede Ebene ungefähr gleich.Beim Vergleich der Durchschnittswerte ist die Steigung der Linie für „Tag“ jedoch steiler als für „Analyst“ und „Instrument“, was darauf hindeutet, dass es eine große Variabilität aufgrund des Datums gibt.
Zur Berechnung der Intersubjektpräzision und Wiederholbarkeit in JMP können Sie in erster Linie die Plattformen „Variable/Attribute Gauge Chart“ und „Model Fitting“ verwenden.
Verwenden Sie die Plattform „Quantitative/Attribute Gauge Chart“
Diese Plattform wird verwendet, um die Variabilität bei Messungen kontinuierlicher Variablen zu untersuchen.
- Geben Sie unter [Analysieren] > [Qualität und Prozess] > [Messdiagramm für Variablen/Attribute] [Y, Antwortvariable] und [X, Gruppenvariable] wie unten gezeigt an und legen Sie den Modelltyp auf „Haupteffekte“ fest, da wir ein Haupteffektmodell anpassen.
Zunächst wird das „%Recovery Variability Chart“ angezeigt. Dabei handelt es sich um eine Darstellung der „%Recovery-Werte“ für jeden Analysten, Tag und jedes Instrument. Die Balken auf jeder Ebene zeigen die Minimal-, Maximal- und Durchschnittswerte.
- Wenn Sie „Varianzkomponenten“ aus der roten Dreieckschaltfläche links neben dem Bericht „% Recovery Variables Gage Study“ auswählen, wird der Bericht „Varianzkomponenten“ angezeigt.
- Klicken Sie außerdem mit der rechten Maustaste in den angezeigten Berichtsbereich und wählen Sie Spalten > Variationskoeffizient .
Dies ist der Bericht „Varianzkomponenten“. Er zeigt, welche Faktoren die Variabilität in den Messdaten verursachen, und die Varianzkomponenten für jede Komponente geben den durch diesen Faktor verursachten Varianzbetrag an.
Die Gesamtvarianzkomponente (=4,263) stellt die Gesamtvarianz dar und entspricht der Wiederholbarkeit innerhalb der Zelle. Diese Gesamtvarianzkomponente wird in Analyst, Tag, Instrument und Zelle unterteilt. Innerhalb der Zelle bezieht sich die Variabilität, die nicht durch Analyst, Tag oder Instrument erklärt werden kann, und entspricht dem Fehler bei wiederholten Messungen, d. h. der Wiederholbarkeit.
Die tatsächlich gemeldete Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit werden berechnet, indem die Quadratwurzel der entsprechenden Varianzkomponente (= Standardabweichung) berechnet, dieser Wert durch den Gesamtmittelwert geteilt und in einen Prozentsatz umgewandelt wird, der RSD % (relative Standardabweichung) entspricht.
Der im Bericht angezeigte „Variationskoeffizient“ ist der berechnete RSD-Prozentsatz und die gewünschte Genauigkeit ist wie folgt:
Zwischenwiederholbarkeit (RSD %): 2,224 %
Wiederholbarkeit (RSD %): 1,886 %
Dies bedeutet, dass die Variationsbreite 2,2 % bzw. 1,9 % des Mittelwerts beträgt. Obwohl beide Werte gering sind, ist die Intralaborpräzision etwas größer als die Wiederholbarkeit, da sie Unterschiede zwischen Tagen und Instrumenten berücksichtigt.
Verwenden der Fit Model-Plattform
Welches Konzept steckt hinter den Varianzkomponenten, die wir zuvor berechnet haben? Hier kommt das Zufallseffektmodell ins Spiel.
Analytiker, Testdatum und Gerät werden als Zufallseffekte behandelt. Zufallseffekte sind Effekte, die die Variabilität zufällig aus der Grundgesamtheit ausgewählter Werte erfassen .
Wenn wir beispielsweise Analysten betrachten, berücksichtigen wir, dass die beiden Personen, die die Analyse durchführen, Person A und Person B, zufällig aus der gesamten Gruppe der Analysten ausgewählt wurden. Daher ist dies hilfreich, um zu bewerten, wie stark die Messergebnisse variieren, wenn ein anderer Analyst ausgewählt wird.
(Andererseits gibt es neben Zufallseffekten auch feste Effekte. Wenn Sie den Analytiker als festen Effekt behandeln, bewerten Sie den tatsächlichen Unterschied in den Messungen zwischen bestimmten Personen A und Personen B.)
Ein Modell, das Zufallseffekte enthält, wird als Zufallseffektmodell bezeichnet. Legen Sie in der Plattform „Modell anpassen“ Folgendes fest:
- Geben Sie unter „Modelleffekte konfigurieren“ „Analyst“, „Tag“ und „Instrument“ an.
- Wählen Sie unter „Modelleffekte konfigurieren“ die Optionen „Analyst“, „Tag“ und „Instrument“ aus und wählen Sie „Attribute“ > „Zufallseffekte “.
⇒ Anschließend werden „Analyst & Zufallseffekt“, „Tag & Zufallseffekt“ und „Instrument & Zufallseffekt“ angezeigt, was darauf hinweist, dass jeweils ein Zufallseffekt eingestellt wurde.
Wenn Sie Zufallseffekte auf diese Weise angeben, ändert sich die „Methode“ in der oberen rechten Ecke zu „REML (empfohlen). “ REML (Restricted Maximum Likelihood) ist eine Methode zum Schätzen von Varianzkomponenten in Modellen, die Zufallseffekte enthalten, und ist eine Methode, die weniger Verzerrungen bei den Schätzungen der Varianzkomponenten erzeugt als die Standard-Maximum-Likelihood (ML).
Der Bericht „REML-Varianzkomponentenschätzungen“ zeigt die geschätzten Varianzkomponenten für jeden Zufallseffekt, die Residuen und die Gesamtsumme an. Sie können bestätigen, dass diese Werte mit den in der Plattform „Variablen-/Attribut-Messdiagramm“ angezeigten Werten übereinstimmen.
Wenn Sie hier mit der rechten Maustaste klicken, können Sie den „Variationskoeffizienten“ anzeigen. Die restlichen und gesamten Variationskoeffizienten entsprechen jeweils dem RSD % der Wiederholbarkeit und der Reproduzierbarkeit zwischen Laboren.
Mit anderen Worten kann der im „Varianz-/Attribut-Messdiagramm“ angezeigte Bericht „Varianzkomponenten“ als die Varianzkomponenten verstanden werden, die durch das in der Modellanpassung angegebene Zufallseffektmodell geschätzt werden.
Zusammenfassung
In diesem Artikel haben wir Folgendes erklärt:
- Über „interne Reproduzierbarkeit“ und „Wiederholbarkeit“ in der Arzneimittelentwicklung.
- Diese Präzisionen werden aus den Varianzkomponenten ermittelt, die mithilfe eines Zufallseffektmodells geschätzt werden.
- In JMP wird die Plattform „Measurement/Attribute Gauge Chart“ verwendet, um den Variationskoeffizienten innerhalb von Zellen und Summen anzuzeigen.
- Ähnliche Ergebnisse können erzielt werden, indem Faktoren als Zufallseffekte in „Fit Model“ angegeben werden.
Dieses Beispiel zeigt ein Haupteffektmodell. Interaktionen können jedoch auch als Zufallseffekte in das Modell einbezogen werden. Wenn es beispielsweise Unterschiede in der Kompetenz von Analysten im Umgang mit Geräten gibt, können Sie die Interaktion zwischen Analyst und Gerät berücksichtigen: „Analyst * Gerät“.
von Naohiro Masukawa (JMP Japan)
Naohiro Masukawa – JMP-Benutzergemeinschaft
