Cet article explique, à l'aide d'un exemple, comment utiliser JMP pour calculer la « précision intermédiaire » et la « répétabilité », qui sont utilisées dans les évaluations de précision dans le développement pharmaceutique.
L'impulsion pour la rédaction de cet article a été une étude de cas d'utilisateur récemment publiée par Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dans cette étude de cas, il y a un commentaire sur l'utilisation de la vraisemblance maximale restreinte (REML) pour estimer les composantes de la variance comme méthode d'évaluation de la précision et de la répétabilité intra-laboratoire .
Après avoir vu cette étude de cas, j'ai reçu une demande d'un utilisateur demandant une explication plus détaillée de cette méthode, j'ai donc décidé d'écrire cet article.
Que sont la précision et la répétabilité intra-laboratoire ?
La « précision » fait ici référence à l’évaluation de la variabilité entre les mesures lorsque le même échantillon (spécimen) est mesuré plusieurs fois.
La directive pharmaceutique « ICH-Q2 Validation des méthodes analytiques » fournit l'explication suivante :
- Précision intralaboratoire : Précision lorsque les mesures sont prises dans la même installation à des dates de test différentes, par des testeurs, des instruments et des équipements différents.
- Répétabilité : Précision lors d'une mesure dans les mêmes conditions sur une courte période de temps
Quel est donc le lien entre le calcul de ces précisions et l'estimation des composantes de la variance par maximum de vraisemblance restreint (REML) ? Expliquons-le à l'aide d'un exemple concret.
Exemple d'évaluation de la précision
La précision de mesure du taux de récupération (% de récupération) d'un certain comprimé est évaluée.
facteur
- Analyste (a, b)
- Date du test (Jour : 1, 2)
- Machine (Instrument : 1,2)
Il existe 2 × 2 × 2 = 8 combinaisons de ces motifs, et chaque motif est mesuré quatre fois. Le nombre total de données de mesure est donc de 32 lignes (soit 8 motifs × 4 fois).
Modélisation
- AnalysteLa « date du test » et « l’équipement » sont tous deux inclus dans le modèle en tant qu’effets aléatoires.
- Les composantes de variance pour chaque facteur sont estimées et la reproductibilité interlaboratoire (RSD%) et la répétabilité (RSD%) sont calculées à partir des résultats.
- Nous appliquons ici un modèle à effets principaux (les interactions ne sont pas prises en compte).
Les données de mesure ont été organisées et le taux de récupération des pics a été tracé pour chaque niveau de facteur. De plus, les valeurs moyennes de chaque niveau ont été reliées par une ligne, permettant une compréhension intuitive des tendances pour chaque facteur.
*Ces données sont jointes à ce blog (sample_validation.jmp).
En regardant le graphique en haut à droite, la variabilité des points tracés pour chaque niveau est à peu près la même.Toutefois, en comparant les valeurs moyennes, la pente de la ligne pour le Jour est plus raide que pour l'Analyste et l'Instrument, ce qui suggère qu'il existe une grande variabilité due à la date.
Pour calculer la précision et la répétabilité inter-sujets dans JMP, vous pouvez principalement utiliser les plateformes Variable/Attribute Gauge Chart et Model Fitting.
Utilisez la plateforme « Tableau de jauge de valeur quantitative/attributaire »
Cette plateforme est utilisée pour examiner la variabilité des mesures de variables continues.
- Dans [Analyser] > [Qualité et processus] > [Graphique de jauge variable/attribut] , spécifiez [Y, variable de réponse] et [X, variable de groupe] comme indiqué ci-dessous, et définissez le type de modèle sur « Effets principaux » puisque nous ajustons un modèle à effets principaux.
Tout d'abord, le graphique de variabilité du % de récupération s'affiche. Il s'agit d'un tracé des valeurs du % de récupération pour chaque analyste, jour et instrument. Les barres à chaque niveau indiquent les valeurs minimales, maximales et moyennes.
- La sélection des composants de variance à partir du bouton triangle rouge à gauche du rapport « Étude de la jauge de variance du % de récupération » affiche le rapport « Composants de variance ».
- De plus, cliquez avec le bouton droit de la souris dans la zone de rapport affichée et sélectionnez Colonnes > Coefficient de variation .
Il s'agit du rapport « Composantes de variance ». Il indique les facteurs à l'origine de la variabilité des données de mesure, et les composantes de variance de chaque composante indiquent l'ampleur de la variance causée par ce facteur.
La composante de variance totale (= 4,263) représente la variance globale et correspond à la répétabilité intracellulaire. Cette composante de variance globale est décomposée selon l'analyste, le jour, l'instrument et la cellule. La composante intracellulaire désigne la variabilité qui ne peut être expliquée par l'analyste, le jour ou l'instrument, et correspond à l'erreur des mesures répétées, c'est-à-dire la répétabilité.
La répétabilité et la reproductibilité réellement rapportées sont calculées en calculant la racine carrée de la composante de variance correspondante (= écart type), en divisant cette valeur par la moyenne globale et en la convertissant en pourcentage, qui est RSD % (écart type relatif) .
Le « coefficient de variation » affiché dans le rapport est le RSD % calculé et la précision souhaitée est la suivante :
Répétabilité intermédiaire (RSD %) : 2,224 %
Répétabilité (RSD %) : 1,886 %
Cela signifie que la plage de variation est respectivement de 2,2 % et 1,9 % de la moyenne. Bien que ces deux valeurs soient faibles, la précision intralaboratoire est légèrement supérieure à la répétabilité, car elle inclut les différences entre les jours et les instruments.
Utilisation de la plateforme Fit Model
Quel est le concept derrière les composantes de variance que nous avons calculées précédemment ? C'est là qu'intervient le modèle à effets aléatoires.
L'analyste, la date du test et l'équipement sont traités comme des effets aléatoires. Ces effets sont définis pour refléter la variabilité des niveaux sélectionnés aléatoirement dans la population .
Par exemple, si l'on considère les analystes, on considère que les deux personnes chargées de l'analyse, A et B, ont été sélectionnées aléatoirement parmi l'ensemble des analystes. Cette méthode est donc utile pour évaluer l'ampleur des variations des résultats de mesure si un autre analyste est sélectionné.
(D'autre part, il existe des effets fixes en plus des effets aléatoires. Si vous traitez l'analyste comme un effet fixe, vous évaluerez la différence réelle dans les mesures entre la personne spécifique A et la personne B.)
Un modèle incluant des effets aléatoires est appelé modèle à effets aléatoires . Dans la plateforme « Modèle d'ajustement » , définissez les paramètres suivants :
- Spécifiez « Analyste », « Jour » et « Instrument » dans « Configurer les effets du modèle ».
- Avec « Analyste », « Jour » et « Instrument » sélectionnés dans « Configurer les effets du modèle », sélectionnez « Attributs » > « Effets aléatoires ».
⇒ Ensuite, « Analyste et effet aléatoire », « Jour et effet aléatoire » et « Instrument et effet aléatoire » s'afficheront, indiquant que chacun a été défini comme un effet aléatoire.
Lorsque vous spécifiez des effets aléatoires de cette manière, la « Méthode » dans le coin supérieur droit passe à « REML (recommandé) ». REML (maximum de vraisemblance restreint) est une méthode d'estimation des composantes de la variance dans les modèles qui incluent des effets aléatoires, et est une méthode qui produit moins de biais dans les estimations des composantes de la variance que le maximum de vraisemblance standard (ML).
Le rapport « Estimations des composantes de variance REML » affiche les composantes de variance estimées pour chaque effet aléatoire, les résidus et le total. Vous pouvez vérifier que ces valeurs correspondent à celles affichées dans la plateforme de graphiques de jauge de variables/attributs.
Par conséquent, si vous faites un clic droit ici, vous pouvez afficher le « Coefficient de variation », et les coefficients de variation résiduels et totaux correspondent respectivement au % RSD de répétabilité et de reproductibilité interlaboratoire.
En d'autres termes, le rapport « Composants de variance » affiché dans le « Graphique de jauge de variance/attribut » peut être compris comme les composants de variance estimés par le modèle à effets aléatoires spécifié dans l'ajustement du modèle.
résumé
Dans cet article, nous avons expliqué :
- À propos de la « reproductibilité interne » et de la « répétabilité » dans le développement pharmaceutique.
- Ces précisions sont déterminées à partir des composantes de variance estimées à l’aide d’un modèle à effets aléatoires.
- Dans JMP, la plateforme « Measurement/Attribute Gauge Chart » est utilisée pour visualiser le coefficient de variation au sein des cellules et des totaux.
- Des résultats similaires peuvent être obtenus en spécifiant des facteurs comme effets aléatoires dans « Fit Model ».
Cet exemple présente un modèle à effets principaux, mais des interactions peuvent également y être incluses sous forme d'effets aléatoires. Par exemple, s'il existe des différences de compétences entre les analystes dans l'utilisation des équipements, vous pouvez inclure l'interaction entre l'analyste et l'équipement : « Analyste * Équipement ».
par Naohiro Masukawa (JMP Japon)
Naohiro Masukawa - Communauté d'utilisateurs JMP
