藥品以及其他各種產品通常會設定有效期限和複檢間隔。這些日期通常是根據一組有限的穩定性數據，使用統計模型推斷出來的，這些模型會將穩定性趨勢回歸到未來某個時間點。迴歸模型的置信區間提供了在推斷時間內高於指定閾值的機率。
對於一些我們需要依賴的產品，例如藥品或安全設備，我們通常會密切注意這些日期。從櫃子深處取用兩年前過期的藥品可能不是一個好主意，同樣，依賴超過重新測試日期五年的滅火器也可能同樣不明智。另一方面，我曾經以很優惠的價格買到了一大卷軍用規格尼龍線，它已經過了六個月的保質期，結果還不錯。
確定產品或材料的保質期或複檢間隔是基於一種相對簡單的統計方法，稱為協方差分析 (ANCOVA)。在此過程中，我們考察反應如何同時受到連續變數和分類變數的影響。對於產品穩定性應用（例如保質期和複檢），連續變數是時間，分類變數是材料的批次或批號。我們建立的模型包含三個項：時間、批號、時間與批號的交互作用（時間*批號）。 當然，由於這是一個統計模型，因此有一些假設或多或少可以歸結為兩點。第一，如果資料並非始終沿著迴歸線，結果將不可靠。 （如果模型與資料不符，模型的統計資料將毫無意義）。第二點假設與批次有關。每個批次都是獨立的，例如，資料不能是同一批次的重複資料。如果隨時間變化的趨勢呈曲線狀，那麼資料變換或非線性模型可能會有所幫助，但這是另一個討論的內容。
在JMP中設定分析相當簡單，但也有點複雜，因為有多種設定模型的方法，每種方法回傳的結果都略有不同。我經常會遇到這樣的問題：“嘿，我在穩定性平台上做了分析，然後在其他地方做了，結果得到了不同的p值、交叉時間、斜率或截距。哪種方法錯了？” 幾乎所有情況下，結果不匹配都是由於比較模型的設定方式造成的。在討論如何設定模型之前，我們先來談談「標準方法」。
理解“標準方法”
我不是統計研究員，但我很確定 RA Fischer 或 HG Sanders 在 20 世紀 30 年代描述了 ANCOVA 方法，在那種情況下，它被應用於農業試驗的均勻性。 在製藥業，穩定性分析的「標準方法」似乎與FDA於1984年開發的SAS STAB宏的一篇論文息息相關。該方法雖然曾是基準，但基於的指南已經過時。 FDA最新的指南（2004年）取代了舊指南，儘管兩者並不完全一致。
儘管如此，許多監管機構仍然期望看到「標準方法」的結果。至關重要的是，雖然這種方法已被廣泛接受，但它是一種統計方法，而非自然法則。隨著計算能力和統計研究的進步，可能有更好、更準確的方法。
理解“標準方法”
穩定性分析的標準方法與FDA於1984年開發的SAS STAB宏程式緊密相關。此方法一直是決定有效期限和重測間隔的基準。該標準方法已被廣泛接受，許多監管機構似乎也期待看到其應用。 FDA（2004年）和ICH Q1E（2003年）的最新產業指南內容緊密相關，但也保留了一些彈性。 STAB巨集程式使用SAS程式來計算迴歸線的95%信賴區間下限或上限與規格下限或上限相交的時間。
有三種型號可供考慮。
- 整個模型包含三個項目：時間、批次、時間*批次。此模型對每個批次都有不同的斜率和截距
- 常見的斜率模型僅包含時間和批次。此模型每個批次的截距不同，但所有斜率相同。
- 公共斜率公共截距模型僅包含一個項目：時間。該模型有一個截距和一個斜率。
在考慮這些模型時，如果模型的p值大於0.25，則決定使用下一個模型。 p值可能看起來很大，但這裡的目標是保護客戶，因此很難故意拒絕模型。
如果第一個模型的 p 值大於 0.25，則使用模型 2；如果模型 2 的 p 值大於 0.25，則使用第三個模型。每個人都想使用第三個模型，因為其置信區間最窄，從而導致更長的到期和重新測試間隔。無論是第一個還是第二個模型，如果 p 值小於 0.25，則使用最壞情況批次的交叉時間。沒有人願意使用模型 1，原因有二。首先，也是最明顯的，它是最糟的情況。其次，也是不太明顯的，用於計算最壞情況回歸線的置信區間的自由度基於該回歸線所使用的少量點，因此置信區間更大，並且交叉時間通常比合併批次的模型要早得多。
JMP 在「退化」平台深處有一個穩定性分析報告（分析>可靠性和生存>退化>第三個選項卡>穩定性），有一個用於計算到期和重新測試間隔的絕佳工具，它完全遵循 SAS STAB 宏，但它也允許 ICHQ1E 中的一點點靈活性，這就是可比結果問題的開始。
解決對 JMP 穩定性平台的常見反對意見
當 JMP 中的 p 值或交叉時間與其他方法的不匹配時出現的問題可以透過分析過程中做出的幾個關鍵統計決策來解釋。
合併與非合併變異數（均方誤差）
當無法合併批次時，例如，上述模型 1 的 p 值小於 0.25，可以選擇使用 ICHQ1E 中提到的合併均方誤差。在 JMP 穩定性平台啟動對話方塊中，該選項名為「對不可合併模型使用合併均方誤差」。 合併方差的決定將顯著影響交叉時間。非合併變異數模型通常較為保守，導致交叉時間較早且信賴區間較寬。此方法與舊版 SAS STAB 巨集一致。相反，合併變異數模型保守性較低，可能導致交叉時間較晚且信賴區間較小，這是 ICH Q1E 指南所允許的。
對於「擬合模型」平台中的單一（非合併 MSE）模型，固定效應是時間，批次將歸入「按」角色。因此，我們將分別針對每個批次層級進行模型擬合。為了計算交叉時間，我們將分別使用每個批次的反向預測，並選擇最糟糕情況的批次。
對於「擬合模型」平台中的合併 MSE 模型，固定效應包括時間、批次、時間*批次。為了計算交叉時間，我們會對所有批次層級進行反向預測，然後選擇最差情況的批次。
完整與簡化 ANCOVA 模型
JMP 穩定性平台會運行所有三個模型，然後使用 0.25 的 p 值決策閾值選擇一個。模型選擇方法的另一種解釋是，當模型項被拒絕時，模型會被簡化。
做出該決定的流程如下：
- 步驟 1：如果批次 * 月份交互項的 p 值大於或等於 0.25，則將該項目從模型中刪除，並僅使用時間和批次作為固定效應重新計算。
- 步驟2：接下來，如果批次也大於或等於0.25，則從模型中刪除該項，並且僅使用時間作為固定效應重新計算模型。
這種逐步模型簡化可能會導致後續步驟中出現不同的p值，從而導致對批次合併以及更重要的是交叉時間的不同決策。在某些情況下，這種方法會導致更長的有效期和重測間隔。
中心多項式與非中心多項式
STAB 巨集中使用的 SAS 程式以及 JMP 穩定性平台均使用非中心多項式。中心多項式是一種資料轉換方法，它將資料的原點平移至其平均值。對於大多數應用來說，這通常是一種良好做法，因為參數估計很重要。然而，當迴歸模型的截距是分析的關鍵部分時，使用非中心多項式會更為安全，儘管這僅在少數特定情況下才需要注意。 JMP 擬合模型平台預設使用中心多項式。在「擬合模型」啟動對話方塊中，可以透過紅色三角形選單（左上角）關閉中心多項式。
混合模型和隨機效應
是的，「批次」非常適合用於隨機效應。 「穩定性」平台中沒有此選項，而「擬合模型」平台中可以加入隨機效應。這個主題值得單獨討論，我可能會等到JMP 19發布後再深入探討。
結論
JMP 穩定性平台是一種經過嚴格審查的工具，能夠產生準確的結果。它可以復現「標準方法」（SAS STAB 巨集）和其他協方差分析模型的結果。結果的差異源自於不同的模型建立方法。關鍵在於正確設定模型並理解每個決策的含義。模型建立方法是否存在對錯之分？也許，所有方法在正確的環境下都可能正確，但能否在 JMP 或其他軟體包中跨平台復現結果，取決於對模型差異的理解。
參考
- ICH Q1E：穩定性資料評估：本指南提供如何使用穩定性資料的建議，並描述了在提出重測期或有效期時何時以及如何考慮外推。它還規定了匯總資料的統計方法，包括在F檢定中使用0.25的顯著性水準。您可以在ICH 網站上找到該文件。
- JMP 文件：有關如何使用 JMP 平台（包括「降解」平台）進行穩定性分析的具體實作細節和範例，請參閱 JMP 官方文件。 「降解」平台幫助頁面中的「穩定性分析」部分提供了詳細的概述和實際範例。
- 美國統計協會：論文《 ICH Q1E 指南中所述的總結視角》詳細討論了 ICH Q1E 中的統計匯總策略，並從實證和科學的角度進行了批判性分析。這是理解該方法技術細節的寶貴資源。
嗨，拜倫，
我有一些雜質含量呈現非線性成長的數據，二次模型似乎適合效果最佳。我嘗試使用 JMP 17 中的「退化」平台，但無法獲得二次擬合的頂點和焦點資訊——它只報告了截距和斜率。我也嘗試直接擬合二次模型，但無法從 JMP 中提取預測值及其標準誤差。
您對此有什麼建議嗎？如果需要，我很樂意把資料附在這裡或寄email給您。
