Los intervalos de caducidad y de reanálisis se asignan comúnmente a los productos farmacéuticos, así como a una amplia gama de otros productos. Estas fechas suelen extrapolarse a partir de un conjunto limitado de datos de estabilidad mediante modelos estadísticos que regresionan la tendencia de estabilidad a un punto futuro. Un intervalo de confianza en torno a la regresión proporciona la probabilidad de estar por encima de un umbral específico en el momento extrapolado.
En el caso de algunos productos de los que dependemos, como medicamentos o equipos de seguridad, solemos prestar mucha atención a esas fechas. Sacar un medicamento del fondo del botiquín que caducó hace dos años podría no ser buena idea; del mismo modo, depender de un extintor cuya fecha de reevaluación haya pasado 5 años podría ser igualmente imprudente. Por otro lado, una vez conseguí una excelente oferta por un carrete gigante de hilo de nailon de especificaciones militares que caducó 6 meses antes, y me salió bien.
La determinación del intervalo de caducidad o reevaluación de un producto o material se basa en un método estadístico relativamente sencillo denominado Análisis de Covarianza (ANCOVA). En este procedimiento, analizamos cómo una variable continua y una variable categórica afectan simultáneamente a la respuesta. Para aplicaciones de estabilidad de productos, como la caducidad y la reevaluación, la variable continua es el tiempo y la variable categórica es el lote del material. Al configurar el modelo, este consta de tres términos: tiempo, lote y la interacción entre tiempo y lote (tiempo*lote). Y, por supuesto, al ser un modelo estadístico, existen varios supuestos que se resumen, en gran medida, en dos cosas. Primero, si los datos no se ajustan consistentemente a lo largo de la línea de regresión, se obtendrán resultados poco fiables (si el modelo no se ajusta a los datos, las estadísticas del modelo no tendrán sentido). El segundo supuesto se refiere a los lotes. Cada lote es independiente; por ejemplo, los datos no pueden ser réplicas del mismo lote. Si la tendencia a lo largo del tiempo es curva, una transformación de los datos o un modelo no lineal podrían ser útiles, pero eso forma parte de un debate aparte.
Configurar el análisis en JMP es bastante sencillo, pero también se complica un poco porque existen varias maneras de configurar el modelo y cada una arroja un resultado ligeramente diferente. Con frecuencia recibo preguntas como: "Oye, realicé el análisis en la plataforma de estabilidad, luego lo realicé en otro lugar y obtuve un valor p, un tiempo de cruce, una pendiente o una intersección diferentes. ¿Cuál método es el incorrecto?". En casi todos los casos, los resultados no coincidentes se deben a la configuración del modelo para la comparación. Antes de explicar cómo se configura el modelo, hablemos del método estándar.
Entendiendo el "Método Estándar"
No soy un investigador estadístico, pero estoy bastante seguro de que RA Fischer o HG Sanders describieron el método ANCOVA en la década de 1930 y, en ese caso, se aplicó a la uniformidad de los ensayos agrícolas. En la industria farmacéutica, el "método estándar" para el análisis de estabilidad parece estar vinculado a un documento que describe la macro SAS STAB, desarrollada por la FDA en 1984. Este método, si bien en su momento fue un referente, se basa en directrices obsoletas. Las directrices más recientes de la FDA (de 2004) sustituyen al documento anterior, aunque no están perfectamente armonizadas.
A pesar de esto, muchos reguladores aún esperan resultados del "método estándar". Es crucial saber que, si bien este método es una práctica ampliamente aceptada, es un método estadístico, no una ley natural, y podrían existir métodos mejores y más precisos gracias a los avances en la capacidad computacional y la investigación estadística.
Entendiendo el "Método Estándar"
El método estándar para el análisis de estabilidad está vinculado a la macro SAS STAB, desarrollada por la FDA en 1984. Este método ha sido el referente para determinar los intervalos de caducidad y de repetición de pruebas. El método estándar goza de amplia aceptación y parece que muchos organismos reguladores esperan su uso. Las últimas directrices para la industria de la FDA (2004) e ICH Q1E (2003) están estrechamente relacionadas, pero permiten cierta flexibilidad. La macro STAB utiliza procedimientos SAS para calcular el momento en que el intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %) de la línea de regresión cruza el límite de especificación (límite inferior o superior).
Se consideran tres modelos:
- El modelo completo incluye tres términos: tiempo, lote y tiempo*lote. Este modelo tiene una pendiente y una intersección diferentes para cada lote.
- El modelo de pendiente común solo incluye tiempo y lote. Este modelo tiene una intersección diferente para cada lote, y todas las pendientes son iguales.
- El modelo de pendiente e intersección comunes incluye un solo término: tiempo. Este modelo tiene una intersección y una pendiente.
Al considerar los modelos, si el valor p es mayor que 0,25, se decide utilizar el siguiente. El valor p puede parecer muy alto, pero el objetivo es la protección del cliente, por lo que es difícil rechazar el modelo a propósito.
Si el primer modelo tiene un valor p mayor que 0,25, se utiliza el modelo 2, y si el modelo 2 tiene un valor p mayor que 0,25, se utiliza el tercer modelo. Todos quieren utilizar el tercer modelo porque los intervalos de confianza son los más estrechos, lo que resulta en un intervalo de caducidad y de nueva prueba más largo. En el caso del primer o segundo modelo, donde el valor p es menor que 0,25, se utiliza el tiempo de cruce del lote del peor caso. Nadie quiere utilizar el modelo 1 por dos razones. Primero, y más obvio, es el peor caso. Segundo, y no tan obvio, los grados de libertad utilizados para calcular el intervalo de confianza de la línea de regresión del peor caso se basan en el pequeño número de puntos utilizados para esa línea de regresión, por lo que el intervalo de confianza es mayor y el tiempo de cruce suele ser mucho anterior al del modelo con los lotes agrupados.
Enterrado profundamente en la plataforma de Degradación, JMP tiene un informe de análisis de estabilidad (Analizar>Confiabilidad y supervivencia>Degradación>Tercera pestaña>Estabilidad); hay una herramienta fantástica para calcular los intervalos de vencimiento y de nueva prueba, y sigue exactamente la macro SAS STAB, pero también permite ese poco de flexibilidad en ICHQ1E, y ahí es donde comienza el problema de los resultados comparables.
Abordar las objeciones comunes a la Plataforma de Estabilidad del JMP
Las preguntas que surgen cuando los valores p o los tiempos de cruce en JMP no coinciden con los de otros métodos pueden explicarse por varias decisiones estadísticas clave tomadas durante el análisis.
Varianza agrupada vs. no agrupada (error cuadrático medio)
Cuando no es posible agrupar lotes, es decir, si el valor p del modelo 1 anterior es inferior a 0,25, existe la opción de usar el error cuadrático medio agrupado mencionado en ICHQ1E. En el cuadro de diálogo de inicio de la plataforma de estabilidad de JMP, la opción se denomina "Usar error cuadrático medio agrupado para modelo no agrupable". La decisión de agrupar la varianza afectará sustancialmente el tiempo de cruce. Un modelo de varianza no agrupada suele ser más conservador, lo que resulta en un tiempo de cruce más temprano y un intervalo de confianza más amplio. Este enfoque es coherente con la antigua macro SAS STAB. Por el contrario, un modelo de varianza agrupada es menos conservador y puede resultar en un tiempo de cruce más tardío y un intervalo de confianza más pequeño, lo cual está permitido por la guía ICH Q1E.
Para el modelo individual (MSE no agrupado) en la plataforma Fit Model, el efecto fijo es el tiempo, y el lote se asignaría a la función Por. Por lo tanto, ajustaríamos el modelo para cada nivel de lote por separado. Para calcular los tiempos de cruce, utilizaríamos la predicción inversa para cada lote por separado y elegiríamos el lote con el peor caso.
Para el modelo MSE agrupado en la plataforma Fit Model, los efectos fijos son tiempo, lote y tiempo*lote. Para calcular los tiempos de cruce, utilizaríamos la predicción inversa para todos los niveles de lote y luego elegiríamos el lote con el peor caso.
Modelos ANCOVA completos vs. reducidos
La Plataforma de Estabilidad JMP ejecuta los tres modelos y selecciona uno utilizando el umbral de decisión de valor p de 0,25. Otra forma de interpretar el método de selección de modelos es reducir el modelo cuando se rechaza un término.
El proceso para esta decisión es el siguiente:
- Paso 1: Si el valor p del término de interacción Lote * Mes es mayor o igual a 0,25, este término se elimina del modelo y se recalcula utilizando solo el tiempo y el lote como efectos fijos.
- Paso 2: A continuación, si el lote también es mayor o igual a 0,25, este término se elimina del modelo y el modelo se vuelve a calcular utilizando solo el tiempo como efecto fijo.
Esta reducción gradual del modelo puede generar diferentes valores p en pasos posteriores, lo que implica decisiones diferentes sobre la agrupación de lotes y, aún más importante, sobre los tiempos de cruce. En algunos casos, este método resulta en intervalos de caducidad y reanálisis más largos.
Polinomios centrados y no centrados
Los procedimientos SAS utilizados en la macro STAB, así como la plataforma JMP Stability, utilizan polinomios no centrados. Centrar polinomios es una transformación de datos que desplaza el origen de los datos a su media. Esto suele ser una buena práctica, ya que las estimaciones de parámetros de la mayoría de las aplicaciones son importantes. Sin embargo, cuando la intersección del modelo de regresión es una parte crítica del análisis, es más seguro usar polinomios no centrados, aunque esto solo suele ser un problema en algunos casos específicos. La plataforma JMP Fit Model utiliza polinomios centrados de forma predeterminada. En el cuadro de diálogo de inicio de Fit Model, los polinomios centrados se pueden desactivar desde el menú del triángulo rojo (arriba a la izquierda).
Modelos mixtos y efectos aleatorios
Sí, "lote" es un excelente candidato para un efecto aleatorio. No es una opción en la plataforma de Estabilidad, y se pueden añadir efectos aleatorios en la plataforma de Ajuste de Modelo. Este tema merece una discusión aparte; probablemente esperaré hasta el lanzamiento de JMP 19 antes de profundizar en él.
Conclusión
La Plataforma de Estabilidad JMP es una herramienta rigurosamente analizada que produce resultados precisos. Puede reproducir los resultados del método estándar (macro SAS STAB) y otros modelos de análisis de covarianza. Las diferencias en los resultados se deben a los distintos métodos de configuración del modelo. La clave reside en configurarlo correctamente y comprender las implicaciones de cada decisión. ¿Existe una forma correcta o incorrecta de configurar el modelo? Quizás todos los métodos sean correctos en el contexto adecuado, pero la reproducción de resultados en diferentes plataformas de JMP u otros paquetes de software depende del conocimiento de las diferencias en el modelo.
Referencias
- ICH Q1E: Evaluación de datos de estabilidad : Esta guía ofrece recomendaciones sobre cómo utilizar los datos de estabilidad y describe cuándo y cómo se puede considerar la extrapolación al proponer un periodo de reanálisis o una vida útil. También especifica el enfoque estadístico para la agrupación de datos, incluyendo el uso de un nivel de significancia de 0,25 para las pruebas F. Puede encontrar el documento en el sitio web de ICH.
- Documentación de JMP : Para obtener detalles específicos de la implementación y ejemplos sobre cómo realizar análisis de estabilidad con la plataforma JMP, incluida la plataforma de degradación, consulte la documentación oficial de JMP. La página de ayuda "Análisis de estabilidad en la plataforma de degradación" ofrece una descripción detallada y un ejemplo práctico.
- Asociación Estadounidense de Estadística : El artículo " Perspectivas sobre la agrupación estadística descrita en la Guía ICH Q1E " analiza en detalle la estrategia de agrupación estadística de ICH Q1E y ofrece una crítica desde una perspectiva empírica y científica. Este es un recurso valioso para comprender los matices técnicos del método.
