药品以及其他各种产品通常会设定有效期和复检间隔。这些日期通常是根据一组有限的稳定性数据，使用统计模型推断出来的，这些模型会将稳定性趋势回归到未来某个时间点。回归模型的置信区间提供了在推断时间内高于指定阈值的概率。
对于一些我们需要依赖的产品，例如药品或安全设备，我们通常会密切关注这些日期。从柜子深处取用两年前过期的药品可能不是一个好主意，同样，依赖超过重新测试日期五年的灭火器也可能同样不明智。另一方面，我曾经以很优惠的价格买到了一大卷军用规格尼龙线，它已经过了六个月的保质期，结果还不错。
确定产品或材料的保质期或复检间隔基于一种相对简单的统计方法，称为协方差分析 (ANCOVA)。在此过程中，我们考察响应如何同时受到连续变量和分类变量的影响。对于产品稳定性应用（例如保质期和复检），连续变量是时间，分类变量是材料的批次或批号。我们建立的模型包含三个项：时间、批号以及时间与批号的交互作用（时间*批号）。 当然，由于这是一个统计模型，因此有一些假设或多或少可以归结为两点。第一，如果数据并非始终沿着回归线，结果将不可靠。（如果模型与数据不符，则模型的统计数据将毫无意义）。第二点假设与批次有关。每个批次都是独立的，例如，数据不能是同一批次的重复数据。如果随时间变化的趋势呈曲线状，那么数据变换或非线性模型可能会有所帮助，但这是另一个讨论的内容。
在JMP中设置分析相当简单，但也有点复杂，因为有多种设置模型的方法，每种方法返回的结果都略有不同。我经常会遇到这样的问题：“嘿，我在稳定性平台上做了分析，然后在其他地方做了，结果得到了不同的p值、交叉时间、斜率或截距。哪种方法错了？” 几乎所有情况下，结果不匹配都是由于比较模型的设置方式造成的。在讨论如何设置模型之前，我们先来谈谈“标准方法”。
理解“标准方法”
我不是统计研究员，但我很确定 RA Fischer 或 HG Sanders 在 20 世纪 30 年代描述了 ANCOVA 方法，在那种情况下，它被应用于农业试验的均匀性。 在制药行业，稳定性分析的“标准方法”似乎与FDA于1984年开发的SAS STAB宏的一篇论文息息相关。该方法虽然曾是基准，但基于的指南已经过时。FDA最新的指南（2004年）取代了旧指南，尽管两者并不完全一致。
尽管如此，许多监管机构仍然期望看到“标准方法”的结果。至关重要的是，虽然这种方法已被广泛接受，但它是一种统计方法，而非自然法则。随着计算能力和统计研究的进步，可能存在更好、更准确的方法。
理解“标准方法”
稳定性分析的标准方法与FDA于1984年开发的SAS STAB宏程序紧密相关。该方法一直是确定有效期和重测间隔的基准。该标准方法已被广泛接受，许多监管机构似乎也期待看到其应用。FDA（2004年）和ICH Q1E（2003年）的最新行业指南内容紧密相关，但也保留了一些灵活性。STAB宏程序使用SAS程序来计算回归线的95%置信区间下限或上限与规格下限或上限相交的时间。
有三种模型可供考虑。
- 整个模型包含三个项：时间、批次、时间*批次。该模型对每个批次都有不同的斜率和截距
- 常见的斜率模型仅包含时间和批次。该模型每个批次的截距不同，但所有斜率相同。
- 公共斜率公共截距模型仅包含一个项：时间。该模型有一个截距和一个斜率。
在考虑这些模型时，如果模型的p值大于0.25，则决定使用下一个模型。p值可能看起来很大，但这里的目标是保护客户，因此很难故意拒绝该模型。
如果第一个模型的 p 值大于 0.25，则使用模型 2；如果模型 2 的 p 值大于 0.25，则使用第三个模型。每个人都想使用第三个模型，因为其置信区间最窄，从而导致更长的到期和重新测试间隔。无论是第一个还是第二个模型，如果 p 值小于 0.25，则使用最坏情况批次的交叉时间。没有人愿意使用模型 1，原因有二。首先，也是最明显的，它是最坏的情况。其次，也是不太明显的，用于计算最坏情况回归线的置信区间的自由度基于该回归线所使用的少量点，因此置信区间更大，并且交叉时间通常比合并批次的模型要早得多。
JMP 在“退化”平台深处有一个稳定性分析报告（分析>可靠性和生存>退化>第三个选项卡>稳定性），有一个用于计算到期和重新测试间隔的绝佳工具，它完全遵循 SAS STAB 宏，但它也允许 ICHQ1E 中的一点点灵活性，这就是可比结果问题的开始。
解决对 JMP 稳定性平台的常见反对意见
当 JMP 中的 p 值或交叉时间与其他方法的不匹配时出现的问题可以通过分析过程中做出的几个关键统计决策来解释。
合并与非合并方差（均方误差）
当无法合并批次时，例如，上述模型 1 的 p 值小于 0.25，可以选择使用 ICHQ1E 中提到的合并均方误差。在 JMP 稳定性平台启动对话框中，该选项名为“对不可合并模型使用合并均方误差”。 合并方差的决定将显著影响交叉时间。非合并方差模型通常更为保守，导致交叉时间较早且置信区间较宽。此方法与旧版 SAS STAB 宏一致。相反，合并方差模型保守性较低，可能导致交叉时间较晚且置信区间较小，这是 ICH Q1E 指南所允许的。
对于“拟合模型”平台中的单个（非合并 MSE）模型，固定效应是时间，批次将归入“按”角色。因此，我们将分别针对每个批次级别进行模型拟合。为了计算交叉时间，我们将分别使用每个批次的逆预测，并选择最差情况的批次。
对于“拟合模型”平台中的合并 MSE 模型，固定效应包括时间、批次、时间*批次。为了计算交叉时间，我们会对所有批次级别进行逆预测，然后选择最差情况的批次。
完整与简化 ANCOVA 模型
JMP 稳定性平台会运行所有三个模型，然后使用 0.25 的 p 值决策阈值选择一个。模型选择方法的另一种解释是，当模型项被拒绝时，模型会简化。
做出该决定的流程如下：
- 步骤 1：如果批次 * 月份交互项的 p 值大于或等于 0.25，则从模型中删除该项，并仅使用时间和批次作为固定效应重新计算。
- 步骤2：接下来，如果批次也大于或等于0.25，则从模型中删除该项，并且仅使用时间作为固定效应重新计算模型。
这种逐步模型简化可能会导致后续步骤中出现不同的p值，从而导致对批次合并以及更重要的是交叉时间的不同决策。在某些情况下，这种方法会导致更长的有效期和重测间隔。
中心多项式与非中心多项式
STAB 宏中使用的 SAS 程序以及 JMP 稳定性平台均使用非中心多项式。中心多项式是一种数据转换方法，它将数据的原点平移至其均值。对于大多数应用来说，这通常是一种良好做法，因为参数估计很重要。然而，当回归模型的截距是分析的关键部分时，使用非中心多项式更为安全，尽管这仅在少数特定情况下才需要注意。JMP 拟合模型平台默认使用中心多项式。在“拟合模型”启动对话框中，可以通过红色三角形菜单（左上角）关闭中心多项式。
混合模型和随机效应
是的，“批次”非常适合用于随机效应。“稳定性”平台中没有此选项，而“拟合模型”平台中可以添加随机效应。这个主题值得单独讨论，我可能会等到JMP 19发布后再深入探讨。
结论
JMP 稳定性平台是一款经过严格审查的工具，能够生成准确的结果。它可以复现“标准方法”（SAS STAB 宏）和其他协方差分析模型的结果。结果的差异源于不同的模型建立方法。关键在于正确设置模型并理解每个决策的含义。模型建立方法是否存在对错之分？也许，所有方法在正确的环境下都可能正确，但能否在 JMP 或其他软件包中跨平台复现结果，取决于对模型差异的理解。
参考
- ICH Q1E：稳定性数据评估：本指南提供了如何使用稳定性数据的建议，并描述了在提出重测期或有效期时何时以及如何考虑外推。它还规定了汇总数据的统计方法，包括在F检验中使用0.25的显著性水平。您可以在ICH 网站上找到该文件。
- JMP 文档：有关如何使用 JMP 平台（包括“降解”平台）进行稳定性分析的具体实施细节和示例，请参阅 JMP 官方文档。 “降解”平台帮助页面中的“稳定性分析”部分提供了详细的概述和实际示例。
- 美国统计协会：论文《 ICH Q1E 指南中所述的汇总视角》详细讨论了 ICH Q1E 中的统计汇总策略，并从实证和科学的角度进行了批判性分析。这是理解该方法技术细节的宝贵资源。
嗨，拜伦，
我有一些杂质含量呈非线性增长的数据，二次模型似乎拟合效果最佳。我尝试使用 JMP 17 中的“退化”平台，但无法获得二次拟合的顶点和焦点信息——它只报告了截距和斜率。我也尝试直接拟合二次模型，但无法从 JMP 中提取预测值及其标准误差。
您对此有什么建议吗？如果需要，我很乐意把数据附在这里或者发邮件给您。
