유효기간 및 재시험 기간은 의약품뿐 아니라 다양한 다른 제품에도 일반적으로 적용됩니다. 이러한 기간은 안정성 추세를 미래의 특정 시점으로 회귀시키는 통계 모델을 사용하여 제한된 안정성 데이터 집합에서 외삽되는 경우가 많습니다. 회귀선 주변의 신뢰구간은 외삽된 시점에 특정 임계값을 초과할 확률을 제공합니다.
약이나 안전 장비처럼 우리가 의지해야 하는 일부 제품의 경우, 일반적으로 유통기한을 꼼꼼히 확인합니다. 2년 전에 유통기한이 지난 약을 캐비닛 뒤편에서 꺼내 쓰는 것은 좋지 않을 수 있습니다. 마찬가지로, 재검사일로부터 5년이나 지난 소화기에 의존하는 것도 마찬가지로 현명하지 못할 수 있습니다. 한편, 유통기한이 6개월이나 지난 거대한 군용 규격 나일론 실을 좋은 가격에 구매한 적이 있는데, 그 결과는 괜찮았습니다.
제품이나 재료의 유효기간 또는 재시험 간격은 공분산 분석(ANCOVA)이라는 비교적 간단한 통계적 방법을 기반으로 합니다. 이 절차에서는 반응에 연속형 변수와 범주형 변수가 동시에 어떤 영향을 미치는지 살펴봅니다. 유효기간 및 재시험과 같은 제품 안정성 분석의 경우, 연속형 변수는 시간이고 범주형 변수는 재료의 로트 또는 배치입니다. 이 모델을 설정할 때, 시간, 배치, 그리고 시간과 배치 간의 상호작용(시간*배치)이라는 세 가지 항을 사용합니다. 물론, 통계 모델이기 때문에 몇 가지 가정이 있는데, 이 가정은 대략 두 가지로 압축됩니다. 첫째, 데이터가 회귀선을 따라 일관되게 정렬되지 않으면 신뢰할 수 없는 결과를 얻게 됩니다. (모델이 데이터에 적합하지 않으면 모델의 통계량이 의미가 없게 됩니다.) 두 번째 가정은 배치에 관한 것입니다. 각 배치는 독립적입니다. 예를 들어, 데이터는 동일한 배치의 반복이 될 수 없습니다. 시간 경과에 따른 추세가 곡선이라면 데이터 변환이나 비선형 모델이 도움이 될 수 있지만, 이는 별도로 논의해야 합니다.
JMP에서 분석을 설정하는 것은 꽤 쉽지만, 모델을 설정하는 방법이 여러 가지이고 각 방법마다 결과가 조금씩 다르기 때문에 약간 복잡해집니다. "안정성 플랫폼에서 분석을 했는데 다른 플랫폼에서 다시 해보니 p-값, 교차 시간, 기울기, 절편 값이 달랐어요. 어떤 방법이 잘못된 건가요?"와 같은 질문을 꽤 자주 받습니다. 거의 모든 경우, 결과 불일치는 비교를 위해 모델이 설정된 방식 때문입니다. 모델 설정 방법을 살펴보기 전에 "표준 방법"에 대해 알아보겠습니다.
"표준 방법" 이해
저는 통계학 전문가는 아니지만, RA 피셔나 HG 샌더스가 1930년대에 ANCOVA 방법을 설명했던 것으로 기억합니다. 그 당시에는 농업 실험의 균일성을 측정하는 데 이 방법이 적용되었던 것 같습니다. 제약 업계에서 안정성 분석을 위한 "표준 방법"은 1984년 FDA에서 개발한 SAS STAB 매크로를 설명하는 논문과 연계되어 있는 것으로 보입니다. 이 방법은 한때 벤치마크로 사용되었지만, 오래된 지침에 기반하고 있습니다. FDA의 최신 지침(2004년)은 이전 문서를 대체하지만, 완벽하게 일치하지는 않습니다.
그럼에도 불구하고 많은 규제 기관은 여전히 "표준 방법"을 통해 결과를 얻을 것으로 기대합니다. 이 방법이 널리 받아들여지고 있지만, 이는 통계적 방법일 뿐 자연 법칙이 아니며, 컴퓨팅 능력과 통계 연구의 발전으로 더 나은, 더 정확한 방법이 존재할 수 있다는 점을 아는 것이 중요합니다.
"표준 방법" 이해
안정성 분석의 표준 방법은 1984년 FDA에서 개발한 SAS STAB 매크로와 연계되어 있습니다. 이 방법은 유효기간 및 재시험 간격을 결정하는 기준이 되어 왔습니다. 이 표준 방법은 널리 인정받고 있으며, 많은 규제 기관에서 이 방법이 활용되기를 기대하는 것으로 보입니다. FDA(2004)와 ICH Q1E(2003)의 최신 업계 지침은 서로 긴밀하게 연계되어 있지만, 어느 정도 유연성을 허용합니다. STAB 매크로는 SAS 절차를 사용하여 회귀선의 하한 또는 상한 95% 신뢰구간이 하한 또는 상한 규격 한계를 교차하는 시점을 계산합니다.
고려되는 모델은 세 가지이다.
- 전체 모형에는 시간, 배치, 시간*배치의 세 항이 포함됩니다. 이 모형은 각 배치마다 다른 기울기와 절편을 갖습니다.
- 공통 기울기 모형은 시간과 배치만 포함합니다. 이 모형은 각 배치에 대해 서로 다른 절편을 가지며 모든 기울기는 동일합니다.
- 공통 기울기-공통 절편 모형은 시간이라는 하나의 항만 포함합니다. 이 모형은 절편 하나와 기울기 하나를 갖습니다.
모델을 고려할 때, 모델의 p-값이 0.25보다 크면 다음 모델을 사용하기로 결정합니다. p-값이 매우 커 보일 수 있지만, 여기서 목표는 고객 보호이므로 의도적으로 모델을 기각하기는 어렵습니다.
첫 번째 모델의 p-값이 0.25보다 크면 모델 2가 사용되고, 모델 2의 p-값이 0.25보다 크면 세 번째 모델이 사용됩니다. 모두가 세 번째 모델을 사용하고 싶어하는데 그 이유는 신뢰 구간이 가장 좁아서 만료, 재검사 간격이 더 길어지기 때문입니다. 첫 번째 또는 두 번째 모델의 경우 p-값이 0.25 미만이면 최악의 배치의 교차 시간이 사용됩니다. 두 가지 이유 때문에 아무도 모델 1을 사용하고 싶어하지 않습니다. 첫째, 가장 분명한 것은 최악의 경우입니다. 둘째, 그다지 명확하지 않은 것은 최악의 회귀선의 신뢰 구간을 계산하는 데 사용되는 자유도가 해당 회귀선에 사용된 점의 수가 적기 때문에 신뢰 구간이 더 크고 교차 시간이 풀링된 로트가 있는 모델보다 훨씬 더 빠르다는 것입니다.
JMP는 Degradation 플랫폼에 깊이 파묻혀 안정성 분석 보고서(분석>신뢰성 및 생존>Degradation>세 번째 탭>안정성)를 제공하며 만료 및 재검사 간격을 계산하는 훌륭한 도구입니다. SAS STAB 매크로를 정확히 따르지만 ICHQ1E에서도 약간의 유연성을 허용하며, 여기서 비교 가능한 결과 문제가 시작됩니다.
JMP 안정성 플랫폼에 대한 일반적인 반대 의견 해결
JMP의 p값이나 교차 시간이 다른 방법의 p값이나 교차 시간과 일치하지 않을 때 발생하는 질문은 분석 중에 내린 몇 가지 주요 통계적 결정으로 설명할 수 있습니다.
풀링된 분산 vs. 비풀링된 분산(평균 제곱 오차)
배치 풀링이 불가능한 경우, 즉 위 모델 1의 p-값이 0.25 미만인 경우, ICHQ1E에 언급된 풀링 평균 제곱 오차(pooled mean square error)를 사용하는 옵션이 있습니다. JMP 안정성 플랫폼 시작 대화상자에서 이 옵션은 "풀링 불가능한 모델에 풀링 평균 제곱 오차(pooled MSE) 사용"이라고 합니다. 분산을 합산하기로 한 결정은 교차 시간에 상당한 영향을 미칩니다. 비합산 분산 모형은 종종 더 보수적이어서 교차 시간이 더 빠르고 신뢰 구간이 더 넓어집니다. 이러한 접근 방식은 기존 SAS STAB 매크로와 일치합니다. 반대로, 합산 분산 모형은 덜 보수적이어서 교차 시간이 더 늦고 신뢰 구간이 더 좁아질 수 있는데, 이는 ICH Q1E 지침에서 허용됩니다.
Fit Model 플랫폼의 개별(비풀링 MSE) 모델에서 고정 효과는 시간이며, 배치는 By 역할에 속합니다. 따라서 배치의 각 레벨에 대해 개별적으로 모델을 적합시킵니다. 교차 시간을 계산하기 위해 각 배치에 대해 개별적으로 역예측을 사용하고 최악의 배치를 선택합니다.
Fit Model 플랫폼의 풀링된 MSE 모델의 경우, 고정 효과는 시간, 배치, 시간*배치입니다. 교차 시간을 계산하려면 모든 배치 수준에 대해 역예측을 사용한 후 최악의 배치를 선택합니다.
전체 ANCOVA 모델 vs. 축소 ANCOVA 모델
JMP 안정성 플랫폼은 세 가지 모델을 모두 실행한 후 0.25 p-값 결정 임계값을 사용하여 하나를 선택합니다. 모델 선택 방법을 해석하는 또 다른 방법은 모델 항이 기각될 때 모델을 축소하는 것입니다.
이 결정의 과정은 다음과 같습니다.
- 1단계: 배치 * 월 상호 작용 항의 p-값이 0.25보다 크거나 같으면 이 항은 모델에서 제거되고 시간과 배치만을 고정 효과로 사용하여 다시 계산됩니다.
- 2단계: 다음으로, 배치도 0.25보다 크거나 같으면 이 항을 모델에서 제거하고 시간만을 고정 효과로 사용하여 모델을 다시 계산합니다.
이러한 단계적 모델 축소는 후속 단계에서 서로 다른 p-값을 초래할 수 있으며, 이는 배치 풀링, 그리고 더 중요하게는 교차 시간에 대한 결정에 차이를 초래할 수 있습니다. 경우에 따라 이 방법은 만료 및 재검토 간격을 더 길게 만듭니다.
중심화된 다항식 vs. 중심화되지 않은 다항식
STAB 매크로와 JMP Stability 플랫폼에서 사용되는 SAS Procs는 비중심 다항식을 사용합니다. 중심화 다항식은 데이터의 원점을 평균으로 이동시키는 데이터 변환입니다. 이는 대부분의 애플리케이션에서 모수 추정값이 중요하기 때문에 일반적으로 좋은 방법입니다. 그러나 회귀 모형의 절편이 분석의 중요한 부분인 경우, 비중심 다항식을 사용하는 것이 더 안전하지만, 이는 소수의 특정 경우에만 문제가 되는 경향이 있습니다. JMP Fit Model 플랫폼은 기본적으로 중심화 다항식을 사용합니다. Fit Model 실행 대화상자의 빨간색 삼각형 메뉴(왼쪽 상단)에서 중심화 다항식을 끌 수 있습니다.
혼합 모델과 무작위 효과
네, "배치"는 무작위 효과를 적용하기에 아주 적합한 후보입니다. Stability 플랫폼에서는 이 옵션이 제공되지 않으며, Fit Model 플랫폼에서는 무작위 효과를 추가할 수 있습니다. 이 주제는 별도로 논의해야 할 것 같습니다. JMP 19가 출시된 후에 본격적으로 다룰 생각입니다.
결론
JMP 안정성 플랫폼은 정확한 결과를 생성하는 매우 엄격한 검증을 거친 도구입니다. "표준 방법"(SAS STAB 매크로) 및 기타 공분산 분석 모델의 결과를 재현할 수 있습니다. 결과의 차이는 모델 설정 방법의 차이에서 비롯됩니다. 핵심은 모델을 올바르게 설정하고 각 결정의 의미를 이해하는 것입니다. 모델 설정에 어떤 방법이 맞고 어떤 방법이 틀렸는가 하는 의문이 생깁니다. 모든 방법이 적절한 맥락에서 옳을 수도 있지만, JMP 또는 다른 소프트웨어 패키지의 플랫폼 간에 재현 가능한 결과를 얻으려면 모델의 차이점을 이해해야 합니다.
참고문헌
- ICH Q1E: 안정성 데이터 평가 : 본 지침은 안정성 데이터 활용 방법에 대한 권장 사항을 제공하고, 재시험 기간 또는 사용기한을 제시할 때 외삽법을 언제 어떻게 고려할 수 있는지 설명합니다. 또한 F-검정에 유의수준 0.25를 사용하는 것을 포함하여 데이터 통합에 대한 통계적 접근법을 명시합니다. 해당 문서는 ICH 웹사이트 에서 확인할 수 있습니다.
- JMP 문서 : JMP 플랫폼(Degradation 플랫폼 포함)을 사용하여 안정성 분석을 수행하는 방법에 대한 구체적인 구현 세부 정보와 예시는 공식 JMP 문서를 참조하십시오. Degradation 플랫폼의 안정성 분석 도움말 페이지에서 자세한 개요와 실제 사례를 확인할 수 있습니다.
- 미국 통계 협회(American Statistical Association) : " ICH Q1E 지침에 설명된 풀링에 대한 관점 "이라는 제목의 논문은 ICH Q1E의 통계적 풀링 전략을 자세히 논의하고 경험적, 과학적 관점에서 비판적으로 검토합니다. 이는 해당 방법의 기술적 세부 사항을 이해하는 데 귀중한 자료입니다.
안녕하세요, 바이런님.
불순물 함량이 비선형적으로 증가하는 데이터가 있는데, 이차 함수 모델이 가장 적합한 것으로 보입니다. JMP 17의 분해 플랫폼을 사용해 보았지만, 이차 함수 적합에 대한 꼭짓점과 초점 값을 얻을 수 없었고, 절편과 기울기만 표시되었습니다. 또한, 이차 함수를 직접 적합시켜 보았지만 JMP에서 예측값과 표준 오차를 추출할 수 없었습니다.
이 문제를 어떻게 접근해야 할지 조언해 주시겠습니까? 필요하다면 데이터를 여기에 첨부하거나 이메일로 보내드릴 수 있습니다.
