医薬品だけでなく、様々な製品において、使用期限と再試験間隔が一般的に設定されています。これらの日付は、安定性傾向を将来のある時点に回帰させる統計モデルを用いて、限られた安定性データから外挿されることがよくあります。回帰線の信頼区間は、外挿された時点において、指定された閾値を超える確率を示します。
医薬品や安全装置など、私たちが頼りにしなければならない製品については、一般的に使用期限を注意深く見ています。キャビネットの奥から2年前に使用期限が切れた薬を持ち出すのは賢明ではないかもしれませんし、同様に、再検査期限から5年が経過した消火器に頼るのも同様に無謀かもしれません。一方で、使用期限から6ヶ月も過ぎた軍用規格のナイロン糸の大きなスプールを格安で手に入れたことがあり、それで問題なかったこともあります。
製品または材料の使用期限または再試験間隔の決定は、共分散分析（ANCOVA）と呼ばれる比較的単純な統計手法に基づいています。この手順では、連続変数とカテゴリ変数が同時に応答にどのように影響するかを調べます。使用期限や再試験などの製品安定性アプリケーションでは、連続変数は時間、カテゴリ変数は材料のロットまたはバッチです。モデルを構築する際には、時間、バッチ、そして時間とバッチの交互作用（時間*バッチ）の3つの項を使用します。 もちろん、これは統計モデルなので、いくつかの仮定があり、それらは多かれ少なかれ2つの点に集約されます。1つ目は、データが回帰直線に沿っていない場合、信頼性の低い結果が得られるということです（モデルがデータに適合しない場合、モデルの統計値は意味をなさなくなります）。2つ目の仮定はバッチに関するものです。各バッチは独立しており、例えば、同じバッチのデータを複製することはできません。時間の経過に伴う傾向が曲線状になっている場合は、データの変換や非線形モデルが役立つ可能性がありますが、これは別の議論です。
JMPでの分析の設定は非常に簡単ですが、モデルの設定方法が複数あり、それぞれが少しずつ異なる結果を返すため、少し複雑になります。「安定性プラットフォームで分析を行った後、別のプラットフォームで分析を行ったら、p値、交差時間、傾き、切片が異なってしまいました。どちらの方法が間違っているのでしょうか？」といった質問をよく受けます。 ほとんどの場合、結果の不一致は比較のためのモデルの設定方法に起因します。モデルの設定方法を説明する前に、「標準的な方法」について説明しましょう。
「標準的な方法」を理解する
私は統計研究者ではありませんが、RA Fischer か HG Sanders が 1930 年代に ANCOVA 法について説明していたことは確かで、その場合、農業試験の均一性に適用されました。 製薬業界において、安定性分析の「標準法」は、FDAが1984年に開発したSAS STABマクロを解説した論文に結び付けられているようです。この方法はかつてはベンチマークでしたが、現在は時代遅れのガイダンスに基づいています。FDAの最新のガイダンス（2004年）は、この古い文書に取って代わりますが、完全に一致しているわけではありません。
それにもかかわらず、多くの規制当局は依然として「標準的な方法」による結果を期待しています。この方法は広く受け入れられている慣行ですが、統計的な手法であり、自然法則ではありません。また、計算能力と統計研究の進歩により、より優れた、より正確な方法が存在する可能性があることを認識することが重要です。
「標準的な方法」を理解する
安定性分析の標準法は、1984年にFDAが開発したSAS STABマクロに基づいています。この方法は、有効期限および再試験間隔を決定するためのベンチマークとなっています。この標準法は広く受け入れられており、多くの規制当局もその使用を期待しているようです。FDA（2004年）とICH Q1E（2003年）による業界向けの最新ガイダンスは密接に連携していますが、ある程度の柔軟性も考慮されています。STABマクロは、SASプロシージャを使用して、回帰直線の95%信頼区間の下限または上限が規格の下限または上限を横切る時間を計算します。
検討されているモデルは3つあります。
- モデル全体には、時間、バッチ、時間×バッチの3つの項が含まれます。このモデルでは、バッチごとに傾きと切片が異なります。
- 共通勾配モデルは時間とバッチのみを含みます。このモデルではバッチごとに切片が異なり、すべての勾配は同じです。
- 共通傾き・共通切片モデルには、時間という1つの項のみが含まれます。このモデルには、1つの切片と1つの傾きがあります。
モデルを検討する際に、あるモデルのp値が0.25を超える場合、次のモデルを使用することが決定されます。p値は非常に大きいように見えるかもしれませんが、ここでの目的は顧客保護であるため、意図的にモデルを棄却することは困難です。
最初のモデルの p 値が 0.25 より大きい場合はモデル 2 が使用され、モデル 2 の p 値が 0.25 より大きい場合は 3 番目のモデルが使用されます。信頼区間が最も狭く、有効期限、再テスト間隔が長くなるため、誰もが 3 番目のモデルを使用したがります。最初のモデルまたは 2 番目のモデルのどちらでも、p 値が 0.25 未満の場合は、最悪のバッチの交差時間が使用されます。モデル 1 を使用したがらない理由は 2 つあります。1 つ目は最も明白なことですが、それが最悪のケースだからです。2 つ目はそれほど明白ではないことですが、最悪のケースの回帰直線の信頼区間を計算するために使用される自由度は、その 1 つの回帰直線に使用される少数のポイントに基づいているため、信頼区間が広くなり、交差時間がプールされたロットのモデルよりもずっと早くなることがよくあります。
JMP の劣化プラットフォームの奥深くに、安定性分析レポート (分析 > 信頼性と生存時間 > 劣化 > 3 番目のタブ > 安定性) があり、有効期限と再テスト間隔を計算するための優れたツールがあります。これは SAS STAB マクロに正確に従いますが、ICHQ1E で少し柔軟性も考慮されており、これが比較結果の問題の始まりです。
JMP安定性プラットフォームに対する一般的な反対意見への対応
JMP の p 値または交差時間が他の方法のものと一致しない場合に生じる疑問は、分析中に行われたいくつかの重要な統計的決定によって説明できます。
プールされた分散とプールされていない分散（平均二乗誤差）
バッチをプールすることが不可能な場合、つまり上記のモデル1のp値が0.25未満の場合、ICHQ1Eに記載されているプールされた平均二乗誤差を使用するオプションがあります。JMPの安定性プラットフォームの起動ダイアログでは、このオプションは「プール不可能なモデルにプールされた平均二乗誤差を使用する」というものです。 分散をプールするかどうかの決定は、交差時間に大きな影響を与えます。プールしない分散モデルは多くの場合、より保守的であるため、交差時間が早くなり、信頼区間が広くなります。このアプローチは、以前のSAS STABマクロと一致しています。一方、プールする分散モデルは保守性が低く、交差時間が遅くなり、信頼区間が狭くなる可能性がありますが、これはICH Q1Eガイダンスで許容されています。
Fit Modelプラットフォームの個別（非プールMSE）モデルでは、固定効果は時間であり、バッチはByロールに設定されます。したがって、バッチの各レベルごとに個別にモデルを適合します。交差時間を計算するには、各バッチの逆予測を個別に使用し、最悪のケースのバッチを選択します。
Fit ModelプラットフォームのプールされたMSEモデルでは、固定効果は時間、バッチ、時間*バッチです。交差時間を計算するには、バッチの全レベルについて逆予測を行い、最悪のケースのバッチを選択します。
完全ANCOVAモデルと縮小ANCOVAモデル
JMPの安定性プラットフォームは、3つのモデルすべてを実行し、p値0.25の決定閾値を用いて1つを選択します。モデル選択法を解釈する別の方法は、モデル項が棄却されたときにモデルを縮減することです。
この決定のプロセスは次のとおりです。
- ステップ 1:バッチ * 月の相互作用項の p 値が 0.25 以上の場合、この項はモデルから削除され、時間とバッチのみを固定効果として使用して再計算されます。
- ステップ 2:次に、バッチも 0.25 以上の場合、この項はモデルから削除され、固定効果として時間のみを使用してモデルが再計算されます。
この段階的なモデル縮小は、後続のステップで異なるp値をもたらす可能性があり、バッチのプーリング、そしてより重要な点として交差時間に関する決定に差異が生じる可能性があります。場合によっては、この手法によって有効期限や再検査間隔が長くなることがあります。
中心多項式と非中心多項式
STABマクロで使用されるSAS ProcとJMP Stabilityプラットフォームは、非中心化多項式を使用します。中心化多項式とは、データの原点を平均値にシフトするデータ変換です。これは、ほとんどのアプリケーションでパラメータ推定値が重要であるため、一般的に推奨される方法です。ただし、回帰モデルの切片が分析の重要な部分である場合は、非中心化多項式を使用する方が安全です。ただし、これは特定のケースでのみ問題になる傾向があります。JMPの「モデルの当てはめ」プラットフォームは、デフォルトで中心化多項式を使用します。「モデルの当てはめ」起動ダイアログで、赤い三角のメニュー（左上）から中心化多項式をオフにすることができます。
混合モデルとランダム効果
はい、「バッチ」はランダム効果の非常に良い候補です。安定性プラットフォームでは選択肢にありませんが、モデルの当てはめプラットフォームではランダム効果を追加できます。このトピックについては別途議論する必要があるため、JMP 19がリリースされるまでこのトピックに踏み込むのを待つつもりです。
結論
JMPの安定性プラットフォームは、精緻に検証されたツールであり、正確な結果を生成します。「標準手法」（SAS STABマクロ）やその他の共分散分析モデルの結果を再現できます。結果の違いは、モデルの設定方法の違いに起因します。重要なのは、モデルを正しく設定し、それぞれの決定がもたらす影響を理解することです。モデルの設定方法に、正しい方法と間違った方法があるのでしょうか？ 状況によっては、すべての手法が適切である可能性もありますが、JMPや他のソフトウェアパッケージにおいて、プラットフォーム間で再現可能な結果を得るには、モデルの違いを理解することが不可欠です。
参考文献
- ICH Q1E: 安定性データの評価：このガイドラインは、安定性データの使用方法に関する推奨事項を示し、リテスト期間または有効期間を提案する際に外挿を考慮するタイミングと方法を説明しています。また、F検定における有意水準0.25の使用など、データをプールするための統計的手法も規定しています。この文書はICH ウェブサイトでご覧いただけます。
- JMPドキュメント：JMPプラットフォーム（劣化プラットフォームを含む）を用いた安定性分析の具体的な実装方法と実行例については、JMP公式ドキュメントをご覧ください。 劣化プラットフォームの安定性分析ヘルプページでは、詳細な概要と実用的な例が提供されています。
- アメリカ統計学会（ASA） ：「 ICH Q1Eガイダンスに示されたプーリングの視点」という論文では、ICH Q1Eの統計プーリング戦略について詳細に議論し、実証的かつ科学的な観点から批判しています。この論文は、この手法の技術的なニュアンスを理解するための貴重なリソースです。
こんにちは、バイロンさん。
不純物データが非線形的に増加しており、二次モデルが最もよく適合するようです。JMP 17の劣化プラットフォームを使用してみましたが、二次モデルへの適合における頂点と焦点に関する解析結果を取得できませんでした。表示されるのは切片と傾きのみです。また、二次モデルを直接適合させてみましたが、JMPから予測値とその標準誤差を抽出することができませんでした。
この件について何かアドバイスはありますか？必要であれば、データをここに添付するか、メールでお送りすることも可能です。
