Gli intervalli di scadenza e di ripetizione dei test sono comunemente assegnati ai prodotti farmaceutici, così come a un'ampia gamma di altri prodotti. Queste date vengono spesso estrapolate da un insieme limitato di dati di stabilità utilizzando modelli statistici che regrediscono il trend di stabilità a un certo punto nel futuro. Un intervallo di confidenza attorno alla regressione fornisce una probabilità di superare una soglia specificata al momento estrapolato.
Per alcuni prodotti su cui dobbiamo fare affidamento, come farmaci o dispositivi di sicurezza, in genere prestiamo molta attenzione alle date di scadenza. Prendere un farmaco dal fondo dell'armadietto scaduto due anni fa potrebbe non essere una buona idea, allo stesso modo, affidarsi a un estintore la cui data di scadenza è scaduta da 5 anni potrebbe essere altrettanto imprudente. D'altra parte, una volta ho fatto un ottimo affare su una bobina gigante di filo di nylon con specifiche militari scaduta da 6 mesi, e non mi ha dato problemi.
La determinazione dell'intervallo di scadenza o di retest per un prodotto o materiale si basa su un metodo statistico relativamente semplice chiamato Analisi della Covarianza (ANCOVA). In questa procedura, esaminiamo come una risposta sia influenzata contemporaneamente da una variabile continua e da una variabile categoriale. Per applicazioni di stabilità del prodotto come scadenza e retest, la variabile continua è il tempo e la variabile categoriale è il lotto o la partita del materiale. Quando impostiamo il modello, esso presenta tre termini: tempo, lotto e l'interazione tra tempo e lotto (tempo*lotto). E naturalmente, trattandosi di un modello statistico, ci sono una manciata di ipotesi che più o meno si condensano in due cose. La prima, se i dati non seguono in modo coerente la retta di regressione, si otterranno risultati inaffidabili (se il modello non si adatta ai dati, le statistiche del modello non avranno senso). La seconda ipotesi riguarda i batch. Ogni batch è indipendente, ad esempio i dati non possono essere repliche dello stesso batch. Se il trend nel tempo è curvilineo, una trasformazione dei dati o un modello non lineare potrebbero essere d'aiuto, ma questo è parte di un'altra discussione.
Impostare l'analisi in JMP è piuttosto semplice, ma può anche complicarsi un po' perché ci sono diversi modi per impostare il modello e ognuno restituisce un risultato leggermente diverso. Mi capita spesso di ricevere domande del tipo: "Ehi, ho eseguito l'analisi nella piattaforma di stabilità, poi l'ho ripetuta da un'altra parte e ho ottenuto un p-value, un tempo di attraversamento, una pendenza o un'intercetta diversi. Qual è il metodo sbagliato?" Nella quasi totalità dei casi, i risultati non corrispondenti sono dovuti al modo in cui è stato impostato il modello per il confronto. Prima di approfondire come impostare il modello, parliamo del "metodo standard".
Comprendere il "metodo standard"
Non sono un ricercatore statistico, ma sono abbastanza sicuro che RA Fischer o HG Sanders abbiano descritto il metodo ANCOVA negli anni '30 e, in quel caso, lo abbiano applicato all'uniformità delle prove agricole. Nell'industria farmaceutica, il "metodo standard" per l'analisi di stabilità sembra essere legato a un documento che descrive la macro SAS STAB sviluppata dalla FDA nel 1984. Questo metodo, pur essendo un tempo un punto di riferimento, si basa su linee guida obsolete. Le ultime linee guida della FDA (del 2004) sostituiscono il documento precedente, sebbene non siano perfettamente allineate.
Nonostante ciò, molti enti regolatori si aspettano ancora di vedere risultati con il "metodo standard". È fondamentale sapere che, sebbene questo metodo sia una pratica ampiamente accettata, si tratta di un metodo statistico, non di una legge di natura, e che potrebbero esistere metodi migliori e più accurati grazie ai progressi nella potenza di calcolo e nella ricerca statistica.
Comprendere il "metodo standard"
Il metodo standard per l'analisi di stabilità è legato alla macro SAS STAB sviluppata dalla FDA nel 1984. Questo metodo è stato il punto di riferimento per la determinazione degli intervalli di scadenza e di retest. Il metodo standard è ampiamente accettato e sembra che molti enti regolatori si aspettino di vederne l'utilizzo. Le ultime linee guida per l'industria della FDA (2004) e dell'ICH Q1E (2003) sono strettamente allineate, ma consentono una certa flessibilità. La macro STAB utilizza le procedure SAS per calcolare il momento in cui l'intervallo di confidenza al 95% inferiore o superiore della retta di regressione attraversa il limite di specifica inferiore o superiore.
Sono stati presi in considerazione tre modelli.
- L'intero modello include tre termini: tempo, lotto, tempo*lotto. Questo modello ha una pendenza e un'intercetta diverse per ogni lotto.
- Il modello a pendenza comune include solo tempo e batch. Questo modello ha un'intercetta diversa per ogni batch e tutte le pendenze sono uguali.
- Il modello con pendenza e intercetta comuni include un solo termine, il tempo. Questo modello ha una sola intercetta e una sola pendenza.
Quando si considerano i modelli, se il valore p per il modello è maggiore di 0,25, si decide di utilizzare il modello successivo. Il valore p potrebbe sembrare molto elevato, ma l'obiettivo è la tutela del cliente, quindi è difficile rifiutare il modello di proposito.
Se il primo modello ha un valore p maggiore di 0,25, viene utilizzato il modello 2, e se il modello 2 ha un valore p maggiore di 0,25, viene utilizzato il terzo modello. Tutti vogliono utilizzare il terzo modello perché gli intervalli di confidenza sono i più stretti, il che si traduce in un intervallo di scadenza e di retest più lungo. Nel caso del primo o del secondo modello, in cui il valore p è inferiore a 0,25, viene utilizzato il tempo di attraversamento del lotto nel caso peggiore. Nessuno vuole utilizzare il modello 1 per due motivi. Il primo, e il più ovvio, è il caso peggiore. Il secondo, e non così ovvio, i gradi di libertà utilizzati per calcolare l'intervallo di confidenza della retta di regressione nel caso peggiore si basano sul piccolo numero di punti utilizzati per quella singola retta di regressione, quindi l'intervallo di confidenza è più ampio e il tempo di attraversamento è spesso molto precedente a quello del modello con i lotti aggregati.
Nascosto nella piattaforma Degradazione, JMP ha un report di analisi della stabilità (Analizza>Affidabilità e sopravvivenza>Degradazione>Terza scheda>Stabilità). C'è uno strumento fantastico per calcolare gli intervalli di scadenza e di retest e segue esattamente la macro SAS STAB, ma consente anche un po' di flessibilità in ICHQ1E, ed è qui che inizia il problema dei risultati comparabili.
Affrontare le obiezioni comuni alla piattaforma di stabilità JMP
Le domande che sorgono quando i valori p o i tempi di attraversamento in JMP non corrispondono a quelli di altri metodi possono essere spiegate da diverse decisioni statistiche chiave prese durante l'analisi.
Varianza aggregata vs. non aggregata (errore quadratico medio)
Quando la decisione di raggruppare i batch non è un'opzione, ovvero il valore p del modello 1 sopra riportato è inferiore a 0,25, è possibile utilizzare l'errore quadratico medio raggruppato menzionato in ICHQ1E. Nella finestra di dialogo di avvio della piattaforma di stabilità JMP, l'opzione è denominata "Usa errore quadratico medio raggruppato per modello non raggruppabile". La decisione di raggruppare la varianza avrà un impatto sostanziale sul tempo di attraversamento. Un modello di varianza non raggruppato è spesso più conservativo, con conseguente tempo di attraversamento anticipato e intervallo di confidenza più ampio. Questo approccio è coerente con la vecchia macro SAS STAB. Al contrario, un modello di varianza raggruppato è meno conservativo e può comportare un tempo di attraversamento posticipato e un intervallo di confidenza più piccolo, come consentito dalle linee guida ICH Q1E.
Per il modello individuale (MSE non raggruppato) nella piattaforma Fit Model, l'effetto fisso è il tempo e il batch andrebbe nel ruolo Per. Pertanto, adatteremmo il modello separatamente per ogni livello di batch. Per calcolare i tempi di attraversamento, utilizzeremmo la previsione inversa per ogni batch separatamente e sceglieremmo il batch con il caso peggiore.
Per il modello MSE pooled nella piattaforma Fit Model, gli effetti fissi sono tempo, batch, tempo*batch. Per calcolare i tempi di attraversamento, utilizzeremmo la previsione inversa per tutti i livelli del batch e poi sceglieremmo il batch peggiore.
Modelli ANCOVA completi vs. ridotti
La piattaforma di stabilità JMP esegue tutti e tre i modelli e ne seleziona uno utilizzando la soglia decisionale del valore p di 0,25. Un altro modo per interpretare il metodo di selezione del modello è ridurre il modello quando un termine del modello viene rifiutato.
La procedura per questa decisione è la seguente:
- Fase 1: se il valore p del termine di interazione Batch * Mese è maggiore o uguale a 0,25, questo termine viene rimosso dal modello e ricalcolato utilizzando solo tempo e batch come effetti fissi.
- Fase 2: Successivamente, se anche il Batch è maggiore o uguale a 0,25, questo termine viene rimosso dal modello e il modello viene ricalcolato utilizzando solo il tempo come effetto fisso.
Questa riduzione graduale del modello può portare a valori p diversi nelle fasi successive, il che si traduce in decisioni diverse sul raggruppamento dei lotti e, soprattutto, sui tempi di attraversamento. In alcuni casi, questo metodo comporta intervalli di scadenza e di retest più lunghi.
Polinomi centrati vs. non centrati
Le procedure SAS utilizzate nella macro STAB e nella piattaforma JMP Stability utilizzano polinomi non centrati. I polinomi centrati sono una trasformazione dei dati che sposta l'origine dei dati sulla loro media. Questa è generalmente una buona pratica per la maggior parte delle applicazioni in cui le stime dei parametri sono importanti. Tuttavia, quando l'intercetta del modello di regressione è una parte critica dell'analisi, è più sicuro utilizzare polinomi non centrati, sebbene questo tenda a rappresentare un problema solo in un numero limitato di casi specifici. La piattaforma JMP Fit Model utilizza i polinomi centrati per impostazione predefinita. Nella finestra di dialogo di avvio di Fit Model, i polinomi centrati possono essere disattivati dal menu a forma di triangolo rosso (in alto a sinistra).
Modelli misti ed effetti casuali
Sì, "batch" è un ottimo candidato per un effetto casuale. Non è un'opzione nella piattaforma Stability, e gli effetti casuali possono essere aggiunti nella piattaforma Fit Model. Questo argomento merita una discussione a parte; probabilmente aspetterò il rilascio di JMP 19 prima di approfondire l'argomento.
Conclusione
JMP Stability Platform è uno strumento altamente collaudato che produce risultati accurati. Può riprodurre i risultati del "metodo standard" (macro SAS STAB) e di altre analisi di modelli di covarianza. Le differenze nei risultati derivano da diversi metodi di impostazione del modello. La chiave è impostare correttamente il modello e comprendere le implicazioni di ogni decisione. Esiste un modo giusto o sbagliato di impostare il modello? Forse tutti i metodi potrebbero essere corretti nel contesto corretto, ma la riproducibilità dei risultati su diverse piattaforme in JMP o in altri pacchetti software dipende dalla conoscenza delle differenze nel modello.
Riferimenti
- ICH Q1E: Valutazione dei dati di stabilità : questa linea guida fornisce raccomandazioni su come utilizzare i dati di stabilità e descrive quando e come l'estrapolazione può essere presa in considerazione quando si propone un periodo di ripetizione del test o una data di scadenza. Specifica inoltre l'approccio statistico per l'aggregazione dei dati, incluso l'uso di un livello di significatività pari a 0,25 per i test F. Il documento è disponibile sul sito web dell'ICH.
- Documentazione JMP : per dettagli specifici sull'implementazione ed esempi su come eseguire l'analisi di stabilità utilizzando la piattaforma JMP, inclusa la piattaforma di degradazione, è possibile fare riferimento alla documentazione ufficiale di JMP. La pagina della guida relativa all'analisi di stabilità nella piattaforma di degradazione fornisce una panoramica dettagliata e un esempio pratico.
- Associazione statistica americana : il documento " Perspectives on Pooling as Described in the ICH Q1E Guidance" (Prospettive sul pooling come descritto nelle linee guida ICH Q1E ) analizza in dettaglio la strategia di pooling statistico descritta nelle linee guida ICH Q1E, offrendo una critica da una prospettiva empirica e scientifica. Si tratta di una risorsa preziosa per comprendere le sfumature tecniche del metodo.
