Verfalls- und Nachprüfintervalle werden häufig für Arzneimittel und eine Vielzahl anderer Produkte festgelegt. Diese Daten werden häufig aus einem begrenzten Satz von Stabilitätsdaten mithilfe statistischer Modelle extrapoliert, die den Stabilitätstrend auf einen zukünftigen Zeitpunkt regressieren. Ein Konfidenzintervall um die Regression gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass zum extrapolierten Zeitpunkt ein bestimmter Schwellenwert überschritten wird.
Bei manchen Produkten, auf die wir angewiesen sind, wie Medikamenten oder Sicherheitsausrüstung, achten wir grundsätzlich genau auf das Verfallsdatum. Ein Medikament aus dem hintersten Winkel des Schranks zu nehmen, dessen Verfallsdatum bereits zwei Jahre zurückliegt, ist möglicherweise keine gute Idee. Ebenso unklug kann es sein, sich auf einen Feuerlöscher zu verlassen, dessen Prüfdatum fünf Jahre überschritten ist. Andererseits habe ich einmal eine riesige Spule Nylonfaden nach Militärspezifikation zu einem tollen Preis bekommen, der sechs Monate über dem Verfallsdatum lag, und das hat ganz gut geklappt.
Die Bestimmung des Verfalls- oder Nachprüfintervalls für ein Produkt oder Material basiert auf einer relativ einfachen statistischen Methode namens Kovarianzanalyse (ANCOVA). Dabei wird untersucht, wie eine Antwort gleichzeitig von einer kontinuierlichen und einer kategorialen Variable beeinflusst wird. Bei Produktstabilitätsanwendungen wie Verfallsdatum und Nachprüfung ist die kontinuierliche Variable die Zeit und die kategoriale Variable die Charge oder das Los des Materials. Das Modell umfasst drei Terme: Zeit, Los und die Interaktion zwischen Zeit und Los (Zeit*Los). Da es sich um ein statistisches Modell handelt, gibt es natürlich eine Handvoll Annahmen, die sich mehr oder weniger auf zwei Dinge reduzieren lassen. Erstens: Wenn die Daten nicht konsistent entlang der Regressionsgeraden verlaufen, erhalten Sie unzuverlässige Ergebnisse. (Wenn das Modell nicht zu den Daten passt, ergeben die Statistiken des Modells keinen Sinn.) Die zweite Annahme betrifft die Chargen. Jede Charge ist unabhängig, d. h. die Daten können keine Replikate derselben Charge sein. Wenn Ihr Trend über die Zeit gekrümmt ist, könnte entweder eine Transformation der Daten oder ein nichtlineares Modell hilfreich sein, aber das ist Teil einer anderen Diskussion.
Das Einrichten der Analyse in JMP ist recht einfach, kann aber auch etwas kompliziert werden, da es mehrere Möglichkeiten gibt, das Modell einzurichten, und jede davon liefert leicht unterschiedliche Ergebnisse. Ziemlich häufig werde ich gefragt: „Hey, ich habe die Analyse in der Stabilitätsplattform durchgeführt und sie dann woanders wiederholt und einen anderen p-Wert, eine andere Kreuzungszeit, Steigung oder einen anderen Achsenabschnitt erhalten. Welche Methode ist falsch?“ In fast allen Fällen sind die nicht übereinstimmenden Ergebnisse auf die Art und Weise zurückzuführen, wie das Modell für den Vergleich eingerichtet wurde. Bevor wir uns mit der Einrichtung des Modells befassen, sprechen wir über die „Standardmethode“.
Die „Standardmethode“ verstehen
Ich bin kein Statistikforscher, aber ich bin ziemlich sicher, dass RA Fischer oder HG Sanders die ANCOVA-Methode in den 1930er Jahren beschrieben haben, und in diesem Fall wurde sie auf die Einheitlichkeit landwirtschaftlicher Versuche angewendet. In der Pharmaindustrie scheint die „Standardmethode“ für Stabilitätsanalysen an ein Dokument gebunden zu sein, das das 1984 von der FDA entwickelte SAS STAB-Makro beschreibt. Diese Methode war zwar einst ein Maßstab, basiert aber auf veralteten Richtlinien. Die neuesten Richtlinien der FDA (aus dem Jahr 2004) ersetzen das ältere Dokument, sind jedoch nicht perfekt darauf abgestimmt.
Trotzdem erwarten viele Regulierungsbehörden weiterhin Ergebnisse der „Standardmethode“. Es ist wichtig zu wissen, dass diese Methode zwar allgemein anerkannt ist, es sich jedoch um eine statistische Methode und nicht um ein Naturgesetz handelt. Dank der Fortschritte bei der Rechenleistung und der statistischen Forschung können bessere und genauere Methoden existieren.
Die „Standardmethode“ verstehen
Die Standardmethode für Stabilitätsanalysen basiert auf dem 1984 von der FDA entwickelten SAS STAB-Makro. Diese Methode gilt als Maßstab für die Bestimmung von Verfalls- und Wiederholungsprüfungsintervallen. Die Standardmethode ist weithin anerkannt, und viele Aufsichtsbehörden erwarten offenbar ihre Anwendung. Die neuesten Leitlinien für die Industrie der FDA (2004) und ICH Q1E (2003) sind eng aneinander angelehnt, lassen aber eine gewisse Flexibilität. Das STAB-Makro verwendet SAS-Prozeduren, um den Zeitpunkt zu berechnen, an dem das untere oder obere 95%-Konfidenzintervall der Regressionsgeraden die untere oder obere Spezifikationsgrenze überschreitet.
Es werden drei Modelle betrachtet.
- Das gesamte Modell umfasst drei Terme: Zeit, Charge, Zeit*Charge. Dieses Modell hat für jede Charge eine andere Steigung und einen anderen Achsenabschnitt
- Das gemeinsame Steigungsmodell berücksichtigt nur Zeit und Charge. Dieses Modell hat für jede Charge einen anderen Achsenabschnitt und alle Steigungen sind gleich.
- Das Modell mit gemeinsamer Steigung und gemeinsamem Achsenabschnitt enthält nur einen Term, die Zeit. Dieses Modell hat einen Achsenabschnitt und eine Steigung.
Wenn bei der Betrachtung der Modelle der p-Wert für das Modell größer als 0,25 ist, wird entschieden, das nächste Modell zu verwenden. Der p-Wert mag sehr hoch erscheinen, aber das Ziel ist hier der Kundenschutz, daher ist es schwierig, das Modell absichtlich abzulehnen.
Wenn das erste Modell einen p-Wert größer als 0,25 hat, wird Modell 2 verwendet. Wenn Modell 2 einen p-Wert größer als 0,25 hat, wird das dritte Modell verwendet. Jeder möchte das dritte Modell verwenden, da die Konfidenzintervalle am engsten sind, was zu einem längeren Verfalls- und Wiederholungstestintervall führt. Im Fall des ersten oder zweiten Modells, bei dem der p-Wert kleiner als 0,25 ist, wird die Kreuzungszeit der Charge im ungünstigsten Fall verwendet. Aus zwei Gründen möchte niemand Modell 1 verwenden. Erstens und am offensichtlichsten ist es der ungünstigste Fall. Zweitens und nicht so offensichtlich basieren die Freiheitsgrade, die zur Berechnung des Konfidenzintervalls der Regressionslinie im ungünstigsten Fall verwendet werden, auf der kleinen Anzahl von Punkten, die für diese eine Regressionslinie verwendet werden. Daher ist das Konfidenzintervall größer und die Kreuzungszeit ist oft viel früher als bei dem Modell mit den gepoolten Chargen.
Tief in der Degradationsplattform vergraben, verfügt JMP über einen Stabilitätsanalysebericht (Analysieren > Zuverlässigkeit und Lebensdauer > Degradation > Dritte Registerkarte > Stabilität). Es gibt ein fantastisches Tool zum Berechnen der Ablauf- und Wiederholungstestintervalle und es folgt genau dem SAS STAB-Makro, lässt aber auch ein wenig Flexibilität in ICHQ1E zu, und hier beginnt das Problem der vergleichbaren Ergebnisse.
Umgang mit häufigen Einwänden gegen die JMP-Stabilitätsplattform
Die Fragen, die entstehen, wenn die p-Werte oder Kreuzungszeiten in JMP nicht mit denen anderer Methoden übereinstimmen, lassen sich durch mehrere wichtige statistische Entscheidungen erklären, die während der Analyse getroffen wurden.
Gepoolte vs. nicht gepoolte Varianz (mittlerer quadratischer Fehler)
Wenn die Entscheidung zum Poolen von Batches nicht möglich ist, d. h. der p-Wert von Modell 1 oben kleiner als 0,25 ist, besteht die Möglichkeit, den in ICHQ1E erwähnten gepoolten mittleren quadratischen Fehler zu verwenden. Im Startdialog der JMP-Stabilitätsplattform heißt diese Option „Gepoolten mittleren quadratischen Fehler für nicht poolbares Modell verwenden“. Die Entscheidung, die Varianz zu poolen, hat erhebliche Auswirkungen auf den Kreuzungszeitpunkt. Ein nicht gepooltes Varianzmodell ist oft konservativer und führt zu einem früheren Kreuzungszeitpunkt und einem größeren Konfidenzintervall. Dieser Ansatz entspricht dem alten SAS STAB-Makro. Umgekehrt ist ein gepooltes Varianzmodell weniger konservativ und kann zu einem späteren Kreuzungszeitpunkt und einem kleineren Konfidenzintervall führen, was gemäß den ICH Q1E-Richtlinien zulässig ist.
Für das individuelle (nicht gepoolte MSE-)Modell in der Plattform „Modell anpassen“ ist der feste Effekt die Zeit, und die Charge würde in die Rolle „Nach“ fallen. Daher würden wir das Modell für jede Chargenebene separat anpassen. Zur Berechnung der Kreuzungszeiten würden wir die inverse Vorhersage für jede Charge separat verwenden und die Charge mit dem schlechtesten Fall auswählen.
Für das gepoolte MSE-Modell in der Fit Model-Plattform sind die festen Effekte Zeit, Batch und Zeit*Batch. Zur Berechnung der Kreuzungszeiten würden wir die inverse Vorhersage für alle Batch-Ebenen verwenden und dann den Worst-Case-Batch auswählen.
Vollständige vs. reduzierte ANCOVA-Modelle
Die JMP Stability Platform führt alle drei Modelle aus und wählt dann anhand des p-Wert-Entscheidungsschwellenwerts von 0,25 ein Modell aus. Eine weitere Möglichkeit zur Interpretation der Modellauswahlmethode besteht darin, das Modell zu reduzieren, wenn ein Modellterm abgelehnt wird.
Der Prozess für diese Entscheidung ist wie folgt:
- Schritt 1: Wenn der p-Wert des Interaktionsterms „Charge * Monat“ größer oder gleich 0,25 ist, wird dieser Term aus dem Modell entfernt und neu berechnet, wobei nur Zeit und Charge als feste Effekte verwendet werden.
- Schritt 2: Wenn der Batch ebenfalls größer oder gleich 0,25 ist, wird dieser Term aus dem Modell entfernt und das Modell neu berechnet, wobei nur die Zeit als fester Effekt verwendet wird.
Diese schrittweise Modellreduktion kann in nachfolgenden Schritten zu unterschiedlichen p-Werten führen, was wiederum zu unterschiedlichen Entscheidungen über die Bündelung von Batches und, noch wichtiger, über die Kreuzungszeiten führt. In einigen Fällen führt diese Methode zu längeren Ablauf- und Wiederholungsintervallen.
Zentrierte vs. unzentrierte Polynome
Die im STAB-Makro verwendeten SAS-Prozeduren sowie die JMP-Stabilitätsplattform verwenden unzentrierte Polynome. Das Zentrieren von Polynomen ist eine Datentransformation, die den Ursprung der Daten zu ihrem Mittelwert verschiebt. Dies ist grundsätzlich eine bewährte Vorgehensweise für die meisten Anwendungen, da Parameterschätzungen wichtig sind. Wenn jedoch der Achsenabschnitt des Regressionsmodells ein kritischer Teil Ihrer Analyse ist, ist die Verwendung unzentrierter Polynome sicherer, obwohl dies nur in wenigen Spezialfällen ein Problem darstellt. Die JMP-Plattform „Modell anpassen“ verwendet standardmäßig zentrierte Polynome. Im Startdialogfeld „Modell anpassen“ können zentrierte Polynome über das rote Dreieckmenü (oben links) deaktiviert werden.
Gemischte Modelle und Zufallseffekte
Ja, „Batch“ ist ein sehr guter Kandidat für einen Zufallseffekt. In der Stabilitätsplattform ist dies keine Option, und Zufallseffekte können in der Fit-Model-Plattform hinzugefügt werden. Dieses Thema verdient eine eigene Diskussion. Ich werde wahrscheinlich warten, bis JMP 19 veröffentlicht ist, bevor ich mich näher damit befasse.
Abschluss
Die JMP Stability Platform ist ein hochentwickeltes Tool, das präzise Ergebnisse liefert. Es kann die Ergebnisse der Standardmethode (SAS STAB-Makro) und anderer Analysen von Kovarianzmodellen reproduzieren. Unterschiede in den Ergebnissen ergeben sich aus unterschiedlichen Methoden der Modellerstellung. Der Schlüssel liegt darin, das Modell korrekt einzurichten und die Auswirkungen jeder Entscheidung zu verstehen. Gibt es einen richtigen oder falschen Weg, das Modell einzurichten? Vielleicht sind alle Methoden im richtigen Kontext richtig, aber reproduzierbare Ergebnisse über verschiedene Plattformen hinweg in JMP oder anderen Softwarepaketen hängen von der Kenntnis der Unterschiede im Modell ab.
Verweise
- ICH Q1E: Bewertung von Stabilitätsdaten : Diese Leitlinie gibt Empfehlungen zur Verwendung von Stabilitätsdaten und beschreibt, wann und wie Extrapolation bei der Festlegung von Wiederholungsprüfungen oder Haltbarkeitsdauern berücksichtigt werden kann. Sie spezifiziert außerdem den statistischen Ansatz für das Pooling von Daten, einschließlich der Verwendung eines Signifikanzniveaus von 0,25 für F-Tests. Sie finden das Dokument auf der ICH- Website
- JMP-Dokumentation : Spezifische Implementierungsdetails und Beispiele zur Durchführung von Stabilitätsanalysen mit der JMP-Plattform, einschließlich der Degradationsplattform, finden Sie in der offiziellen JMP-Dokumentation. Die Hilfeseite zur Stabilitätsanalyse in der Degradationsplattform bietet einen detaillierten Überblick und ein praktisches Beispiel.
- Amerikanische Statistische Vereinigung : Das Dokument „ Perspektiven zum Pooling, wie in der ICH Q1E-Leitlinie beschrieben “ diskutiert die statistische Pooling-Strategie aus ICH Q1E im Detail und bietet eine Kritik aus empirischer und wissenschaftlicher Perspektive. Es ist eine wertvolle Ressource zum Verständnis der technischen Nuancen der Methode.
