Des intervalles de péremption et de retest sont couramment attribués aux produits pharmaceutiques, ainsi qu'à un large éventail d'autres produits. Ces dates sont souvent extrapolées à partir d'un ensemble limité de données de stabilité, à l'aide de modèles statistiques qui régressent la tendance de stabilité à un moment donné dans le futur. Un intervalle de confiance autour de la régression fournit une probabilité d'être supérieur à un seuil spécifié au moment extrapolé.
Pour certains produits indispensables, comme les médicaments ou les équipements de sécurité, nous prêtons généralement une attention particulière à ces dates. Prendre un médicament périmé depuis deux ans au fond d'une armoire n'est peut-être pas une bonne idée. De même, dépendre d'un extincteur dont la date de retest est dépassée de cinq ans peut être tout aussi imprudent. D'un autre côté, j'ai déjà fait une bonne affaire sur une énorme bobine de fil nylon de qualité militaire dont la date de péremption était dépassée de six mois, et ça a bien fonctionné.
La détermination de l'intervalle de péremption ou de retest d'un produit ou d'un matériau repose sur une méthode statistique relativement simple appelée analyse de covariance (ANCOVA). Cette procédure examine l'influence simultanée d'une variable continue et d'une variable catégorielle sur une réponse. Pour les applications de stabilité des produits, comme la péremption et le retest, la variable continue est le temps et la variable catégorielle le lot de fabrication du matériau. Le modèle est composé de trois termes : temps, lot et l'interaction entre temps et lot (temps*lot). Et bien sûr, puisqu'il s'agit d'un modèle statistique, il comporte quelques hypothèses qui se résument plus ou moins à deux choses. Premièrement, si les données ne suivent pas la droite de régression de manière cohérente, les résultats seront peu fiables (si le modèle ne correspond pas aux données, les statistiques du modèle n'auront aucun sens). La deuxième hypothèse concerne les lots. Chaque lot est indépendant ; par exemple, les données ne peuvent pas être des répliques du même lot. Si votre tendance temporelle est courbe, une transformation des données ou un modèle non linéaire pourrait être utile, mais cela relève d'un autre sujet.
Configurer l'analyse dans JMP est assez simple, mais cela devient aussi un peu plus compliqué car il existe plusieurs façons de configurer le modèle, chacune générant des résultats légèrement différents. On me pose assez souvent des questions du genre : « J'ai effectué l'analyse sur la plateforme de stabilité, puis je l'ai refaite ailleurs et j'ai obtenu une valeur de p, un temps de croisement, une pente ou une ordonnée à l'origine différents. Quelle méthode est erronée ? » Dans presque tous les cas, les résultats incohérents sont dus à la configuration du modèle pour la comparaison. Avant d'aborder la configuration du modèle, parlons de la « méthode standard ».
Comprendre la « méthode standard »
Je ne suis pas un chercheur en statistiques, mais je suis presque sûr que RA Fischer ou HG Sanders ont décrit la méthode ANCOVA dans les années 1930, et dans ce cas, elle a été appliquée à l'uniformité des essais agricoles. Dans l'industrie pharmaceutique, la « méthode standard » d'analyse de stabilité semble liée à un document décrivant la macro-analyse SAS STAB développée par la FDA en 1984. Cette méthode, autrefois une référence, repose sur des directives obsolètes. Les dernières directives de la FDA (datant de 2004) remplacent l'ancien document, bien qu'elles ne soient pas parfaitement alignées.
Malgré cela, de nombreux régulateurs s'attendent encore à des résultats issus de la « méthode standard ». Il est essentiel de savoir que, bien que cette méthode soit largement acceptée, il s'agit d'une méthode statistique et non d'une loi de la nature. Des méthodes plus performantes et plus précises pourraient exister grâce aux progrès de la puissance de calcul et de la recherche statistique.
Comprendre la « méthode standard »
La méthode standard d'analyse de la stabilité est basée sur la macro-analyse SAS STAB, développée par la FDA en 1984. Cette méthode a servi de référence pour déterminer les intervalles de péremption et de retest. Cette méthode standard est largement acceptée et il semble que de nombreux organismes de réglementation s'attendent à son utilisation. Les dernières directives de la FDA (2004) et de l'ICH Q1E (2003) à l'intention de l'industrie sont étroitement liées, mais offrent une certaine flexibilité. La macro-analyse STAB utilise les procédures SAS pour calculer le moment où l'intervalle de confiance à 95 % inférieur ou supérieur de la droite de régression franchit la limite inférieure ou supérieure de spécification.
Trois modèles sont envisagés.
- Le modèle complet comprend trois termes : temps, lot, temps*lot. Ce modèle présente une pente et une ordonnée à l'origine différentes pour chaque lot.
- Le modèle de pente commune inclut uniquement le temps et le lot. Ce modèle possède une interception différente pour chaque lot, et toutes les pentes sont identiques.
- Le modèle à pente et à l'ordonnée à l'origine communes ne comprend qu'un seul terme, le temps. Ce modèle possède une seule ordonnée à l'origine et une seule pente.
Lors de l'examen des modèles, si la valeur p du modèle est supérieure à 0,25, il est alors décidé d'utiliser le modèle suivant. La valeur p peut paraître très élevée, mais l'objectif étant la protection du client, il est difficile de rejeter volontairement le modèle.
Si le premier modèle a une valeur de p supérieure à 0,25, le modèle 2 est utilisé ; s'il a une valeur de p supérieure à 0,25, le troisième modèle est utilisé. Tout le monde souhaite utiliser le troisième modèle car ses intervalles de confiance sont les plus étroits, ce qui entraîne un intervalle d'expiration et de retest plus long. Que ce soit pour le premier ou le deuxième modèle, où la valeur de p est inférieure à 0,25, le temps de croisement du lot le plus défavorable est utilisé. Le modèle 1 est peu utilisé pour deux raisons. Premièrement, et c'est la plus évidente, il s'agit du pire des cas. Deuxièmement, et c'est moins évident, les degrés de liberté utilisés pour calculer l'intervalle de confiance de la droite de régression la plus défavorable sont basés sur le petit nombre de points utilisés pour cette droite de régression. L'intervalle de confiance est donc plus grand et le temps de croisement est souvent bien plus précoce que celui du modèle avec les lots regroupés.
Enfoui au plus profond de la plateforme de dégradation, JMP dispose d'un rapport d'analyse de stabilité (Analyse > Fiabilité et survie > Dégradation > Troisième onglet > Stabilité). Il existe un outil fantastique pour calculer les intervalles d'expiration et de nouveau test, et il suit exactement la macro SAS STAB, mais il permet également un peu de flexibilité dans ICHQ1E, et c'est là que commence le problème des résultats comparables.
Réponses aux objections courantes à la plateforme de stabilité JMP
Les questions qui se posent lorsque les valeurs p ou les temps de croisement dans JMP ne correspondent pas à ceux d'autres méthodes peuvent être expliquées par plusieurs décisions statistiques clés prises au cours de l'analyse.
Variance groupée et non groupée (erreur quadratique moyenne)
Lorsque la décision de regrouper les lots n'est pas envisageable, c'est-à-dire que la p-value du modèle 1 ci-dessus est inférieure à 0,25, il est possible d'utiliser l'erreur quadratique moyenne groupée mentionnée dans ICHQ1E. Dans la boîte de dialogue de lancement de la plateforme de stabilité JMP, l'option est intitulée « Utiliser l'erreur quadratique moyenne groupée pour un modèle non poolable ». La décision de regrouper la variance aura un impact considérable sur le temps de croisement. Un modèle de variance non groupé est souvent plus conservateur, ce qui se traduit par un temps de croisement plus précoce et un intervalle de confiance plus large. Cette approche est cohérente avec l'ancienne macro SAS STAB. À l'inverse, un modèle de variance groupé est moins conservateur et peut entraîner un temps de croisement plus tardif et un intervalle de confiance plus court, ce qui est autorisé par les directives ICH Q1E.
Pour le modèle individuel (MSE non groupé) de la plateforme Fit Model, l'effet fixe est le temps, et le lot est classé dans le rôle « Par ». Nous ajusterons donc le modèle séparément pour chaque niveau de lot. Pour calculer les temps de croisement, nous utiliserons la prédiction inverse pour chaque lot séparément et choisirons le lot le plus défavorable.
Pour le modèle MSE groupé de la plateforme Fit Model, les effets fixes sont : temps, lot, temps*lot. Pour calculer les temps de croisement, nous utiliserions la prédiction inverse pour tous les niveaux du lot, puis choisirions le lot le plus défavorable.
Modèles ANCOVA complets et réduits
La plateforme de stabilité JMP exécute les trois modèles, puis en sélectionne un en utilisant le seuil de décision de p de 0,25. Une autre façon d'interpréter la méthode de sélection du modèle consiste à réduire le modèle lorsqu'un terme est rejeté.
Le processus de cette décision est le suivant :
- Étape 1 : si la valeur p du terme d'interaction Lot * Mois est supérieure ou égale à 0,25, ce terme est supprimé du modèle et recalculé en utilisant uniquement le temps et le lot comme effets fixes.
- Étape 2 : Ensuite, si le lot est également supérieur ou égal à 0,25, ce terme est supprimé du modèle et le modèle est recalculé en utilisant uniquement le temps comme effet fixe.
Cette réduction progressive du modèle peut entraîner des valeurs de p différentes aux étapes suivantes, ce qui entraîne des décisions différentes concernant le regroupement des lots et, plus important encore, les délais de croisement. Dans certains cas, cette méthode entraîne des intervalles d'expiration et de retest plus longs.
Polynômes centrés et non centrés
Les procédures SAS utilisées dans la macro STAB ainsi que la plateforme JMP Stability utilisent des polynômes non centrés. Le centrage des polynômes est une transformation des données qui déplace l'origine des données vers leur moyenne. Il s'agit généralement d'une bonne pratique pour la plupart des applications où les estimations de paramètres sont importantes. Cependant, lorsque l'interception du modèle de régression est un élément essentiel de votre analyse, il est plus sûr d'utiliser des polynômes non centrés, bien que cela ne soit problématique que dans un nombre limité de cas spécifiques. La plateforme JMP Fit Model utilise des polynômes centrés par défaut. Dans la boîte de dialogue de lancement de Fit Model, les polynômes centrés peuvent être désactivés via le menu triangulaire rouge (en haut à gauche).
Modèles mixtes et effets aléatoires
Oui, « batch » est un excellent candidat pour un effet aléatoire. Ce n'est pas une option dans la plateforme Stabilité, et des effets aléatoires peuvent être ajoutés dans la plateforme Ajustement du modèle. Ce sujet mériterait une discussion à part entière ; j'attendrai probablement la sortie de JMP 19 avant de m'y intéresser.
Conclusion
La plateforme de stabilité JMP est un outil hautement contrôlé qui produit des résultats précis. Elle peut reproduire les résultats de la méthode standard (macro SAS STAB) et d'autres analyses de modèles de covariance. Les différences de résultats proviennent des différentes méthodes de configuration du modèle. L'essentiel est de configurer correctement le modèle et de comprendre les implications de chaque décision. Existe-t-il une bonne ou une mauvaise méthode de configuration ? Toutes les méthodes peuvent être efficaces dans le contexte approprié, mais la reproductibilité des résultats sur toutes les plateformes, dans JMP ou d'autres logiciels, dépend de la connaissance des différences du modèle.
Références
- ICH Q1E : Évaluation des données de stabilité : Cette ligne directrice fournit des recommandations sur l'utilisation des données de stabilité et décrit quand et comment envisager une extrapolation lors de la proposition d'une période de contre-essai ou d'une durée de conservation. Elle précise également l'approche statistique pour le regroupement des données, notamment l'utilisation d'un seuil de signification de 0,25 pour les tests F. Ce document est disponible sur le site web de l'ICH.
- Documentation JMP : Pour des détails d'implémentation spécifiques et des exemples d'analyse de stabilité avec la plateforme JMP, y compris la plateforme de dégradation, consultez la documentation officielle de JMP. La page d'aide « Analyse de stabilité dans la plateforme de dégradation » fournit une présentation détaillée et un exemple pratique.
- Association américaine de statistique : L'article « Perspectives sur le regroupement tel que décrit dans les directives ICH Q1E » examine en détail la stratégie de regroupement statistique décrite dans les directives ICH Q1E et propose une critique d'un point de vue empirique et scientifique. Il s'agit d'une ressource précieuse pour comprendre les nuances techniques de la méthode.
