藥物動力學(PK) 和藥效動力學(PD) 通常分別被描述為「機體對藥物的作用」和「藥物對機體的作用」。 PK/PD 分析對於確定合適的給藥方案至關重要，以確保在相應的生物標靶處有足夠濃度的藥物，從而觀察到有益的活性。理想情況下，這種活性能夠轉化為臨床試驗中可觀察到的療效獲益。在安全性方面，PK/PD 分析對於確保藥物濃度不會達到可能產生負面影響的水平至關重要，因為這些濃度過高可能導致臨床試驗中的不良事件或其他安全性問題。 PK 研究通常在健康志願者中進行，以指導後續患者臨床試驗的給藥方案（但毒性特別大的藥物始終需要在患者中進行測試）。在這些後續試驗中，可能會選擇一部分患者進行 PK 子研究，以確定 PK 是否符合預期，同時也可作為獲取療效和安全性終點數據的手段，這些數據隨後可以與濃度數據和相關的 PK 參數一起進行描述。有時，特別是對於外用藥物，會進行藥物動力學分析以確認藥物在血液、組織或其他體液中檢測不到，從而消除人們對治療部位以外全身暴露的擔憂。最後，藥物動力學參數也用於確定品牌藥與其仿製藥之間的生物等效性。
JMP Fit Curve平台提供藥物動力學（PK）分析的一室和二室模型。然而，許多製藥公司對非房室分析（NCA）更感興趣。 NCA類似於非參數統計分析，它對基礎PK模型施加的假設最少。對於特定患者，其藥物濃度數據隨時間變化的曲線會被繪製出來，並由此得出PK參數的估計值。例如，曲線下面積（AUC）是常用的藥物暴露量指標，通常使用梯形法則進行估算。即將發布的JMP臨床19中的藥物動力學報告利用CDISC藥物動力學濃度（PC）域中可用的數據執行NCA。此外，該報告產生的PK曲線使用戶能夠在匯總患者群體統計數據的背景下查看每個患者的個別數據。
然而，在開始藥物動力學報告之前，我們需要介紹JMP Clinical 19中新增的樣本數據。 JMP Clinical的長期使用者都知道，樣本研究中的尼卡地平沒有PC域中的濃度資料。 JMP Clinical 19包含一項新的茶鹼模擬研究。此模擬臨床試驗是基於Pinheiro和Bates（1995）所描述的茶鹼數據。 12名受試者口服茶鹼，劑量以體重計算（mg/kg）。在25小時內，分別於給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、3、5、7、9、12和24小時測量血清濃度，共測量11次。茶鹼是一種支氣管擴張劑，用於治療氣喘和其他肺部疾病的症狀。
本研究採用SAS PROC NLMIXED文件範例1中介紹的單室模型，模擬了100名患者的血清藥物濃度，其中4.5 mg/kg和6.0 mg/kg的劑量分別代表兩個治療組。對於體重70 kg的患者，這些基於體重的劑量分別相當於315 mg和420 mg。為了模擬臨床試驗，假設治療組的茶鹼劑量分別為300 mg和400 mg，這與目前的治療建議一致。
模擬試驗假設患者在三個臨床中心入組，男女比例均衡，種族分佈近似美國人口。體重隨機生成，範圍在 50 至 100 公斤之間。假設進行兩次訪視，所有藥物動力學 (PK) 採樣均在第一次訪視時進行，並在 12 小時內完成；24 小時血液樣本在第二天的第二次訪視時採集。血清濃度以 mg/L 為單位。
藥物動力學報告提供的選項非常有限。第一組選項與AUC的計算方式有關。
- 線性迴歸開始，然後對數線性迴歸：面積估計採用迴歸開始前的觀測濃度和迴歸開始後的對數濃度。
- 整條曲線呈線性：面積是根據整條曲線的觀測濃度估算的。
- 線性遞增，對數線性遞減：當先前濃度小於或等於當前濃度時，面積使用濃度進行估計；當先前濃度大於當前濃度時，面積使用對數濃度進行估計。
- 整個曲線的對數線性：使用整個曲線的對數濃度來估計面積。
第二組主要選項決定了圖形的繪製方式，可以使用計畫時間點或觀測時間點。預設情況下，報告使用線性迴歸作為起始點，然後是線性迴歸，最後是計畫時間。圖 1 顯示了茶鹼數據在給藥後規劃時間點的觀測濃度。
Figure 1. Observed concentrations by time圖 1. 隨時間變化的觀測濃度
圖 2 顯示了每位患者按治療方式劃分的濃度數據（紅點），陰影區域描述了濃度數據的總體範圍（灰色）、治療特定的濃度數據範圍（淺藍色）、治療特定的濃度數據的四分位距（深藍色），以及治療特定的中位濃度曲線（黑色）和個體濃度曲線（紅色），該曲線總結了當有多個患者時的平均濃度。
Figure 2. Observed concentrations by time by treatment圖 2. 依處理方式隨時間變化的觀察濃度
圖 2 可以細分為單一患者，以查看其特定的藥物動力學濃度曲線（圖 3）。這種視圖可以評估個體在整個治療組以及所有患者中的藥物動力學特徵。
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001圖 3. 病患 SIMPK001-100-001 的藥物動力學曲線。濃度資料可依性別和種族劃分的人口統計亞群進一步匯總和呈現（圖 4）。圖中展示了各亞組的濃度資料範圍（淺藍色）、各亞組的濃度資料四分位距（深藍色）以及各亞組的中位數濃度曲線（黑色）。
Figure 4. Subgroup concentration profiles by race圖 4. 按種族劃分的亞組濃度分佈圖
為了評估非房室模型分析的計算參數，可以使用多種圖表。圖 5 展示了一個箱線圖，並疊加了一個小提琴圖，用於展示關鍵協變數下觀測參數的分佈。圖 6 展示了一個散點圖，用於查看藥物動力學參數對及其非參數曲線，以評估它們的雙變量關係。
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatment圖 5. 依治療分組的 AUCLast 的箱型圖和小提琴圖
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sex圖 6. Cmax 與 AUCLast 的散佈圖（依性別劃分）
圖 7 顯示了濃度，其中一條曲線擬合了每個時間點的平均濃度（藍色），另一條曲線擬合了基於曲線消除階段的線性擬合的平均預測濃度（紅色）。
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curves圖 7. 觀測濃度與平均預測曲線的散佈圖圖 8 以表格形式列出了每位患者的計算參數。
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysis圖 8. 非房室模型分析的藥物動力學參數
計算的參數包括以下各項：
- C最大限度（CMAX）：患者體內觀察到的最大濃度。
- C Min (CMIN)：患者觀察到的最小非零濃度。
- C Last (CLST)：患者最後一次可測量的濃度。
- Ĉ最後(PREDCN)：患者的最後一個可測量預測濃度，當子集縮小到單一患者時，可以在圖 7 中觀察到（圖 9）。
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T Max (TMAX)：患者體內觀察到的最大濃度出現的時間。
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T最後的(TLST): The time of the last measurelecan concentration for a patient.
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T開始(TSTART)：觀察到的「開始回歸」的時間，當將圖 7 縮小到單一患者時，即可觀察到該時間（圖 9）。
- λz N (LAMZNPT)：消除常數迴歸中包含的點數，當子集化到單一患者時，可以在圖 7 中觀察到（圖 9）。
- R 2 (RSQUARE)：透過最佳擬合迴歸線確定消除常數的最大 R 2 。
- λz（拉米夫定）：消除常數，即藥物從體內消除的速率。
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T 1/2 （半衰期）：藥物濃度減少一半所需的時間。
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AUC最後的(AUCLST): 曲線下的面積，從時間 0 到 T Last（最後一個可觀察時間點）計算得出，代表體內藥物隨時間的總暴露量。
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AUC∞ （AUCIFO）：曲線下的面積，從時間0到∞計算。
- AUCPEO： AUC∞的外推百分比，即 ( AUC∞ - AUC百分比) / AUC∞ x
- AUCPCX2: The percent of AUC∞ which is extrapolated relative to AUC最後的, i.e., (AUC∞ - AUC最後的) / AUC最後的x 100.
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AUC （最後，∞） （AUCEXOB）：從時間 T最後到 ∞ 的外推 AUC。
- AUCEXPR：從時間 T 到 ∞的預測外推 AUC。
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AUMC最後的(AUMCLST): The area under the first moment curve, from time 0 to T最後的, the last observable time point.
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AUMC ∞ (AUMCIFO)：從時間 0 到 ∞ 計算的一階矩曲線下的面積。
- AUMCPEO：AUMC ∞的百分比，即外推值，(AUMC ∞ - AUMC new ) / AUMC ∞ x
- AUMCPCX2: The percent of AUMC∞, which is extrapolated relative to AUMC最後的, i.e., (AUMC∞ - AUMC最後的) / AUMC最後的x 100.
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AUMC（最後，∞）(AUMCEXOB): Extrapolated AUMC, from time T最後的 to ∞.
- AUMCEXPR: Predicted extrapolated AUMC, from time T最後的to ∞.
- 平均停留時間（MRT）：表示藥物分子在體內停留的平均時間。
- 如果從 EX 域中可以獲得藥物暴露信息，則可用的參數如下：
- C 0 (C0)：靜脈推注後 0 時刻的初始濃度或外推濃度。
- 血漿清除率（CLO）：單位時間內從血液或血漿中清除的藥物體積。
- 分佈容積（VZO）：藥物分佈到的體液的表觀容積。
- 穩態容積 (VSSO)：藥物在穩態下分佈到的體液的表觀容積，穩態是指藥物給藥速率和消除速率相等的時間。
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.圖 9. 病患 SIMPK001-100-001 的觀察濃度與預測線。
臨床開發中的統計團隊通常沒有接受過深入的藥物動力學/藥效動力學 (PK/PD) 培訓，儘管他們在實踐中經常需要進行這些分析。因此，統計分析計劃通常將計算和分析限制在少數幾個更容易理解的 PK 參數上，例如 AUC max 、 C max和 T max。 JMP臨床19 使 PK 濃度資料的非成分分析 (NCA) 變得觸手可及，並提供資訊豐富的視覺化圖表，方便研究團隊進行直接審查。
請注意，目前功能假定每位患者提供其完整的藥物動力學曲線。換句話說，不支持稀疏採樣方法，即患者僅提供部分時間點的濃度數據，然後透過連接各時間點的平均濃度產生的曲線來計算AUC 、 C最大值和 T最大值。
參考
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). 非線性混合效應模型中對數似然函數的近似。計算與圖形統計雜誌4: 12–35。
