Los términos farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) se describen a menudo como «lo que el cuerpo le hace al fármaco» y «lo que el fármaco le hace al cuerpo», respectivamente. Los análisis de FC/FD son importantes para determinar un esquema de dosificación adecuado que garantice una cantidad suficiente del fármaco en las dianas biológicas apropiadas para observar una actividad beneficiosa. Idealmente, esta actividad se traduce en un beneficio de eficacia observable en un ensayo clínico. En cuanto a la seguridad, los análisis de FC/FD son importantes para garantizar que el fármaco no alcance concentraciones que puedan tener efectos negativos, lo que podría traducirse en eventos adversos u otros problemas de seguridad en un ensayo clínico. Los estudios de FC se realizan a menudo en voluntarios sanos para guiar la dosificación en ensayos clínicos posteriores en pacientes (aunque los fármacos particularmente tóxicos siempre se prueban en pacientes). En estos últimos ensayos, se puede seleccionar un subgrupo de pacientes para un subestudio de FC con el fin de determinar si la FC se comporta como se espera, pero también sirve como medio para obtener datos sobre los criterios de valoración de eficacia y seguridad, que luego se pueden describir junto con los datos de concentración y los parámetros de FC asociados. En ocasiones, sobre todo en el caso de medicamentos tópicos, se utilizan análisis farmacocinéticos para confirmar que un fármaco no es detectable en sangre, tejidos u otros fluidos, con el fin de disipar los temores de una mayor exposición sistémica más allá del lugar de aplicación. Finalmente, los parámetros farmacocinéticos se utilizan para establecer la bioequivalencia entre los productos de marca y sus equivalentes genéricos.
La plataforma JMP Fit Curve proporciona modelos de uno y dos compartimentos para el análisis farmacocinético (PK). Sin embargo, muchas compañías farmacéuticas están interesadas en el análisis no compartimental (NCA), que, al igual que los análisis estadísticos no paramétricos, aplica un número mínimo de supuestos al modelo PK subyacente. Para un paciente determinado, se representan gráficamente sus datos de concentración a lo largo del tiempo y se obtienen estimaciones de los parámetros PK. Por ejemplo, el área bajo la curva (AUC), una estimación común de la exposición al fármaco, se calcula mediante la regla trapezoidal. El próximo informe de farmacocinética en JMP Clínica 19 realiza un NCA utilizando los datos disponibles del dominio de concentraciones farmacocinéticas (PC) de CDISC. Además, este informe genera perfiles PK que permiten al usuario visualizar los datos de cada paciente en el contexto de las estadísticas descriptivas obtenidas para grupos de pacientes.
Sin embargo, antes de comenzar el informe Farmacocinética , necesitamos describir los nuevos datos de muestra disponibles en JMP Clínica 19. Los usuarios habituales de JMP Clinical saben que el estudio de muestra Nicardipina no tiene datos de concentración disponibles en un dominio PC. JMP Clinical 19 contiene un nuevo estudio simulado para el fármaco Teofilina. Este ensayo clínico simulado se basa en los datos de Teofilina que fueron descritos en Pinheiro y Bates (1995) . La Teofilina se administró por vía oral a 12 individuos utilizando dosis basadas en el peso en mg/kg. Las concentraciones séricas se midieron 11 veces durante 25 horas, antes de la dosis y 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 y 24 horas después de la dosis. La Teofilina es un broncodilatador que se utiliza para tratar los síntomas del asma y otras enfermedades pulmonares.
El modelo monocompartimental presentado en el Ejemplo 1 de la documentación de SAS PROC NLMIXED se utilizó para simular las concentraciones séricas de 100 pacientes con dosis de 4,5 mg/kg y 6,0 mg/kg, que representan dos grupos de tratamiento. Para un paciente de 70 kg, estas dosis basadas en el peso representan 315 mg y 420 mg, respectivamente. Para los fines del ensayo clínico simulado, se asumieron dosis de 300 mg y 400 mg de teofilina para los grupos de tratamiento, lo cual concuerda con las recomendaciones de tratamiento actuales.
El ensayo simulado supone que los pacientes fueron reclutados en tres centros clínicos, con una distribución equitativa entre hombres y mujeres y una distribución racial similar a la de la población de Estados Unidos. El peso se generó aleatoriamente entre 50 y 100 kg. Se consideraron dos visitas: la primera, en la que se tomaron todas las muestras farmacocinéticas (pk) en un plazo de 12 horas, y la segunda, en la de 24 horas, al día siguiente. Las concentraciones séricas se registraron en mg/L.
El informe de farmacocinética tiene opciones mínimas. El primer conjunto de opciones tiene que ver con cómo se calcula el AUC.
- Lineal hasta el inicio de la regresión, luego logarítmico lineal: el área se estima utilizando las concentraciones observadas antes del inicio de la regresión y las concentraciones logarítmicas desde el inicio de la regresión en adelante.
- Lineal para toda la curva: El área se estima utilizando las concentraciones observadas para toda la curva.
- Lineal ascendente, logarítmico-lineal descendente: El área se estima utilizando una concentración cuando la concentración anterior es menor o igual a la concentración actual, o la concentración logarítmica cuando la concentración anterior es mayor.
- Relación logarítmica lineal para toda la curva: El área se estima utilizando las concentraciones logarítmicas para toda la curva.
El segundo conjunto principal de opciones determina cómo se representan los gráficos, utilizando el punto temporal previsto o el punto temporal observado. Por defecto, el informe utiliza la regresión lineal para comenzar, seguida de la regresión logarítmica lineal y el tiempo previsto . La figura 1 muestra las concentraciones observadas para los datos de teofilina en función del tiempo previsto después de la dosis.
Figure 1. Observed concentrations by timeFigura 1. Concentraciones observadas por tiempo
La Figura 2 muestra los datos de concentración por tratamiento para cada paciente (puntos rojos), con áreas sombreadas que describen el rango general de datos de concentración (gris), el rango de datos de concentración específico del tratamiento (azul claro), el rango intercuartil de datos de concentración específico del tratamiento (azul oscuro), junto con la curva de concentración mediana específica del tratamiento (negro) y la curva de concentración individual (rojo), que resume la concentración media cuando se presenta más de un paciente.
Figure 2. Observed concentrations by time by treatmentFigura 2. Concentraciones observadas en función del tiempo y del tratamiento.
La Figura 2 permite segmentar la información de un paciente individual para visualizar su perfil de concentración farmacocinética particular (Figura 3). Esta visualización posibilita evaluar la farmacocinética individual en el contexto de todo el grupo de tratamiento, así como en el conjunto de todos los pacientes.
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001 Figura 3. Perfil farmacocinético del paciente SIMPK001-100-001. Los datos de concentración se pueden resumir y presentar según subgrupos demográficos determinados por sexo y raza (Figura 4). Aquí se muestran el rango de concentración específico de cada subgrupo (azul claro) y el rango intercuartil de concentración específico de cada subgrupo (azul oscuro), junto con la curva de concentración mediana específica de cada subgrupo (negro).
Figure 4. Subgroup concentration profiles by raceFigura 4. Perfiles de concentración de subgrupos por raza
Existen numerosos gráficos para evaluar los parámetros calculados del análisis no compartimental. La figura 5 presenta un diagrama de cajas con un diagrama de violín superpuesto para mostrar la distribución de los parámetros observados según las covariables clave. La figura 6 presenta un diagrama de dispersión para visualizar pares de parámetros farmacocinéticos con curvas no paramétricas y evaluar su relación bivariada.
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatmentFigura 5. Diagramas de caja y violín del AUCLast según el tratamiento.
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sexFigura 6. Diagrama de dispersión de Cmax por AUCLast por sexo
La figura 7 presenta las concentraciones con una curva ajustada a la concentración media en cada punto temporal (azul) y una curva ajustada a la concentración media prevista basada en un ajuste lineal sobre la fase de eliminación de la curva (rojo).
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curvesFigura 7. Diagrama de dispersión con las concentraciones observadas y las curvas promedio predichas.La figura 8 presenta los parámetros calculados para cada paciente en una tabla.
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysisFigura 8. Parámetros farmacocinéticos de un análisis no compartimental.
Los parámetros calculados incluyen los siguientes:
- CMáximo(CMAX): La concentración máxima observada en un paciente.
- C Mín (CMIN): La concentración mínima no nula observada en un paciente.
- C Last (CLST): La última concentración medible para un paciente.
- Ĉ Último (PREDCN): La última concentración predicha medible para un paciente, que se puede observar en la Figura 7 cuando se subdivide en un paciente individual (Figura 9).
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T Max (TMAX): El tiempo en el que se alcanza la concentración máxima observada en un paciente.
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T Último (TLST): El tiempo de la última concentración medible para un paciente.
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T Inicio (TSTART): Tiempo observado en el que ocurre el “inicio de la regresión”, que se puede observar en la Figura 7 cuando se subdivide en un paciente individual (Figura 9).
- λz N (LAMZNPT): El número de puntos incluidos en la regresión de la constante de eliminación, que se puede observar en la Figura 7 cuando se toma como subconjunto un paciente individual (Figura 9).
- R 2 (RSQUARE): El R 2 máximo de la línea de regresión que mejor se ajusta para determinar la constante de eliminación.
- λz (LAMZ): La constante de eliminación, que es la velocidad a la que un fármaco se elimina del cuerpo.
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T 1/2 (THALF): La vida media, que es el tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad.
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AUC Último (AUCLST): El área bajo la curva, calculada desde el tiempo 0 hasta T Último , el último punto de tiempo observable, que representa la exposición total al fármaco en el cuerpo a lo largo del tiempo.
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AUC ∞ (AUCIFO): El área bajo la curva, calculada desde el tiempo 0 hasta ∞.
- AUCPEO: El porcentaje de AUC ∞ que se extrapola, es decir, (AUC ∞ - AUC Último ) / AUC ∞ x 100.
- AUCPCX2: El porcentaje de AUC ∞ que se extrapola en relación con AUC Último , es decir, (AUC ∞ - AUC Último ) / AUC Último x 100.
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AUC (Último, ∞) (AUCEXOB): AUC extrapolado, desde el tiempo T Último hasta ∞.
- AUCEXPR: AUC extrapolada prevista, desde el tiempo T Último hasta ∞.
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AUMC Último (AUMCLST): El área bajo la curva del primer momento, desde el tiempo 0 hasta T Último , el último punto de tiempo observable.
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AUMC ∞ (AUMCIFO): El área bajo la curva del primer momento, calculada desde el tiempo 0 hasta ∞.
- AUMCPEO: El porcentaje de AUMC ∞ , que se extrapola, es decir, (AUMC ∞ - AUMC Último ) / AUMC ∞ x 100.
- AUMCPCX2: El porcentaje de AUMC ∞ , que se extrapola en relación con AUMC Último , es decir, (AUMC ∞ - AUMC Último ) / AUMC Último x 100.
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AUMC (Último, ∞) (AUMCEXOB): AUMC extrapolado, desde el tiempo T Último hasta ∞.
- AUMCEXPR: AUMC extrapolado previsto, desde el tiempo T Último hasta ∞.
- Tiempo medio de residencia (TMR): Representa el tiempo promedio que una molécula de fármaco permanece en el cuerpo.
- Parámetros disponibles si se dispone de información sobre la exposición a fármacos desde un dominio EX:
- C 0 (C0): La concentración inicial o extrapolada en el tiempo 0 después de una inyección intravenosa en bolo.
- Aclaramiento plasmático (CLO): Volumen de sangre o plasma del que se elimina un fármaco por unidad de tiempo.
- Volumen de distribución (VZO): El volumen aparente de líquido corporal en el que se distribuye un fármaco.
- Volumen en estado estacionario (VSSO): El volumen aparente de líquido corporal en el que se distribuye un fármaco en estado estacionario, que es el momento en el que la velocidad de administración y eliminación del fármaco son iguales.
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.Figura 9. Concentraciones observadas con línea de predicción para el paciente SIMPK001-100-001.
Los equipos estadísticos en el desarrollo clínico generalmente no reciben una formación exhaustiva en farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), aunque a menudo se les solicita que realicen estos análisis en la práctica. Por lo tanto, los planes de análisis estadístico suelen limitar los cálculos y análisis a un número reducido de parámetros farmacocinéticos más fáciles de comprender, como el AUC Último , la Cmáxy la Tmáx. JMP Clínica 19 pone el análisis de componentes principales (NCA) para datos de concentración farmacocinética al alcance de todos, proporcionando visualizaciones informativas para una revisión sencilla por parte del equipo de estudio.
Tenga en cuenta que la funcionalidad actual presupone que cada paciente proporciona su propia curva farmacocinética completa. En otras palabras, no se admiten los métodos de muestreo disperso, en los que un individuo proporciona datos de concentración para un subconjunto de puntos temporales para calcular el AUC Último , la C Máximoy el T Máximo a partir de la curva generada al conectar las concentraciones medias en cada punto temporal.
Referencias
Pinheiro JC y Bates DM. (1995). Aproximaciones a la función de verosimilitud logarítmica en el modelo de efectos mixtos no lineales. Revista de estadística computacional y gráfica 4: 12–35.
