药代动力学(PK) 和药效动力学(PD) 通常分别被描述为“机体对药物的作用”和“药物对机体的作用”。PK/PD 分析对于确定合适的给药方案至关重要，以确保在相应的生物靶点处有足够浓度的药物，从而观察到有益的活性。理想情况下，这种活性能够转化为临床试验中可观察到的疗效获益。在安全性方面，PK/PD 分析对于确保药物浓度不会达到可能产生负面影响的水平至关重要，因为这些浓度过高可能导致临床试验中的不良事件或其他安全问题。PK 研究通常在健康志愿者中进行，以指导后续患者临床试验的给药方案（但毒性特别大的药物始终需要在患者中进行测试）。在这些后续试验中，可能会选择一部分患者进行 PK 子研究，以确定 PK 是否符合预期，同时也可作为获取疗效和安全性终点数据的手段，这些数据随后可以与浓度数据和相关的 PK 参数一起进行描述。有时，特别是对于外用药物，会进行药代动力学分析以确认药物在血液、组织或其他体液中检测不到，从而消除人们对治疗部位以外全身暴露的担忧。最后，药代动力学参数还用于确定品牌药与其仿制药之间的生物等效性。
JMP Fit Curve平台提供用于药代动力学（PK）分析的一室和二室模型。然而，许多制药公司对非房室分析（NCA）更感兴趣。NCA类似于非参数统计分析，它对基础PK模型施加的假设最少。对于特定患者，其药物浓度数据随时间变化的曲线会被绘制出来，并由此得出PK参数的估计值。例如，曲线下面积（AUC）是常用的药物暴露量指标，通常使用梯形法则进行估算。即将发布的JMP临床19中的药代动力学报告利用CDISC药代动力学浓度（PC）域中的可用数据执行NCA。此外，该报告生成的PK曲线使用户能够在汇总患者群体统计数据的背景下查看每个患者的个体数据。
然而，在开始药物代动力学报告之前，我们需要介绍JMP Clinical 19中新增的样本数据。JMP Clinical的长期用户都知道，样本研究尼卡地平在PC域中没有可用的浓度数据。JMP Clinical 19包含一项新的茶碱模拟研究。该模拟临床试验基于Pinheiro和Bates（1995）描述的茶碱数据。12名受试者口服茶碱，剂量按体重计算（mg/kg）。在25小时内，分别于给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、5、7、9、12和24小时测量血清浓度，共测量11次。茶碱是一种支气管扩张剂，用于治疗哮喘和其他肺部疾病的症状。
本研究采用SAS PROC NLMIXED文档示例1中介绍的单室模型，模拟了100名患者的血清药物浓度，其中4.5 mg/kg和6.0 mg/kg的剂量分别代表两个治疗组。对于体重70 kg的患者，这些基于体重的剂量分别相当于315 mg和420 mg。为了模拟临床试验，假设治疗组的茶碱剂量分别为300 mg和400 mg，这与目前的治疗建议一致。
模拟试验假设患者在三个临床中心入组，男女比例均衡，种族分布近似于美国人口。体重随机生成，范围在 50 至 100 公斤之间。假设进行两次访视，所有药代动力学 (PK) 采样均在第一次访视时进行，并在 12 小时内完成；24 小时血样在第二天的第二次访视时采集。血清浓度以 mg/L 为单位。
药代动力学报告提供的选项非常有限。第一组选项与AUC的计算方式有关。
- 线性回归开始，然后对数线性回归：面积估计采用回归开始前的观测浓度和回归开始后的对数浓度。
- 整条曲线呈线性：面积是根据整条曲线的观测浓度估算的。
- 线性递增，对数线性递减：当先前浓度小于或等于当前浓度时，面积使用浓度进行估计；当先前浓度大于当前浓度时，面积使用对数浓度进行估计。
- 整条曲线的对数线性：使用整条曲线的对数浓度来估计面积。
第二组主要选项决定了图形的绘制方式，可以使用计划时间点或观测时间点。默认情况下，报告使用线性回归作为起始点，然后是线性回归，最后是计划时间。图 1 显示了茶碱数据在给药后计划时间点的观测浓度。
Figure 1. Observed concentrations by time图 1. 随时间变化的观测浓度
图 2 显示了每位患者按治疗方式划分的浓度数据（红点），阴影区域描述了浓度数据的总体范围（灰色）、治疗特定的浓度数据范围（浅蓝色）、治疗特定的浓度数据的四分位距（深蓝色），以及治疗特定的中位浓度曲线（黑色）和个体浓度曲线（红色），该曲线总结了当有多个患者时的平均浓度。
Figure 2. Observed concentrations by time by treatment图 2. 按处理方式随时间变化的观察浓度
图 2 可以细分为单个患者，以查看其特定的药代动力学浓度曲线（图 3）。这种视图可以评估个体在整个治疗组以及所有患者中的药代动力学特征。
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001图 3. 患者 SIMPK001-100-001 的药代动力学曲线。浓度数据可按性别和种族划分的人口统计学亚组进一步汇总和呈现（图 4）。图中展示了各亚组的浓度数据范围（浅蓝色）、各亚组的浓度数据四分位距（深蓝色）以及各亚组的中位浓度曲线（黑色）。
Figure 4. Subgroup concentration profiles by race图 4. 按种族划分的亚组浓度分布图
为了评估非房室模型分析的计算参数，可以使用多种图表。图 5 展示了一个箱线图，并叠加了一个小提琴图，用于展示关键协变量下观测参数的分布情况。图 6 展示了一个散点图，用于查看药代动力学参数对及其非参数曲线，以评估它们的双变量关系。
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatment图 5. 按治疗分组的 AUCLast 的箱线图和小提琴图
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sex图 6. Cmax 与 AUCLast 的散点图（按性别划分）
图 7 显示了浓度，其中一条曲线拟合了每个时间点的平均浓度（蓝色），另一条曲线拟合了基于曲线消除阶段的线性拟合的平均预测浓度（红色）。
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curves图 7. 观测浓度与平均预测曲线的散点图图 8 以表格形式列出了每位患者的计算参数。
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysis图 8. 非房室模型分析的药代动力学参数
计算的参数包括以下各项：
- C最大限度（CMAX）：患者体内观察到的最大浓度。
- C Min (CMIN)：患者观察到的最小非零浓度。
- C Last (CLST)：患者最后一次可测量的浓度。
- Ĉ最后(PREDCN)：患者的最后一个可测量预测浓度，当子集缩小到单个患者时，可以在图 7 中观察到（图 9）。
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T Max (TMAX)：患者体内观察到的最大浓度出现的时间。
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T最后（TLST）：患者最后一次可测量浓度的时间。
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T开始(TSTART)：观察到的“开始回归”的时间，当将图 7 缩小到单个患者时，即可观察到该时间（图 9）。
- λz N (LAMZNPT)：消除常数回归中包含的点数，当子集化到单个患者时，可以在图 7 中观察到（图 9）。
- R 2 (RSQUARE)：通过最佳拟合回归线确定消除常数的最大 R 2 。
- λz（拉米夫定）：消除常数，即药物从体内消除的速率。
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T 1/2 （半衰期）：药物浓度减少一半所需的时间。
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AUC的（AUC）：曲线下的面积，从时间 0 到 T 最后的 （最后一个可观察时间点）计算，代表体内药物随时间的总暴露量。
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AUC∞ （AUCIFO）：曲线下的面积，从时间0到∞计算。
- AUCPEO：外推AUC∞的百分比，即 ( AUC∞ - AUC标准) / AUC∞ x
- AUCPCX2: The percent of AUC∞ which is extrapolated relative to AUC最后的, i.e., (AUC∞ - AUC最后的) / AUC最后的x 100.
-
AUC （最后，∞） （AUCEXOB）：从时间 T 到 ∞的外推 AUC。
- AUCEXPR：预测外推 AUC，从时间 T 到∞ 。
-
AUMC最后的(AUMCLST): The area under the first moment curve, from time 0 to T最后的, the last observable time point.
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AUMC ∞ (AUMCIFO)：从时间 0 到 ∞ 计算的一阶矩曲线下的面积。
- AUMCPEO： AUMC∞的百分比，即外推值，( AUMC∞ - AUMC当前值) / AUMC∞ x
- AUMCPCX2: The percent of AUMC∞, which is extrapolated relative to AUMC最后的, i.e., (AUMC∞ - AUMC最后的) / AUMC最后的x 100.
-
AUMC（最后，∞）(AUMCEXOB): Extrapolated AUMC, from time T最后的 to ∞.
- AUMCEXPR: Predicted extrapolated AUMC, from time T最后的to ∞.
- 平均停留时间（MRT）：表示药物分子在体内停留的平均时间。
- 如果从 EX 域中可以获得药物暴露信息，则可用的参数如下：
- C 0 (C0)：静脉推注后 0 时刻的初始浓度或外推浓度。
- 血浆清除率（CLO）：单位时间内从血液或血浆中清除的药物体积。
- 分布容积（VZO）：药物分布到的体液的表观容积。
- 稳态容积 (VSSO)：药物在稳态下分布到的体液的表观容积，稳态是指药物给药速率和消除速率相等的时间。
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.图 9. 患者 SIMPK001-100-001 的观察浓度与预测线。
临床开发中的统计团队通常没有接受过深入的药代动力学/药效动力学 (PK/PD) 培训，尽管他们在实践中经常需要进行这些分析。因此，统计分析计划通常将计算和分析限制在少数几个更容易理解的 PK 参数上，例如 AUC的确切数值、 Cmax和 Tmax。JMP Clinical19将PK 浓度数据的非成分分析 (NCA) 功能置于触手可及的位置，并提供信息丰富的可视化图表，方便研究团队进行直接审查。
请注意，当前功能假定每位患者提供其完整的药代动力学曲线。换句话说，不支持稀疏采样方法，即个体仅提供部分时间点的浓度数据，然后通过连接各时间点的平均浓度生成的曲线来计算AUC 、 C最大限度和 T最大限度。
参考
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). 非线性混合效应模型中对数似然函数的近似。计算与图形统计杂志4: 12–35。
