약동학 (PK)과 약력학 (PD)은 흔히 각각 "인체가 약물에 어떻게 작용하는지"와 "약물이 인체에 어떻게 작용하는지"로 설명됩니다. PK/PD 분석은 적절한 투여 계획을 수립하여 유익한 효과를 관찰할 수 있도록 적절한 생물학적 표적 부위에 충분한 양의 약물이 존재하도록 하는 데 중요합니다. 이상적으로는 이러한 효과가 임상 시험에서 관찰 가능한 효능 개선으로 이어져야 합니다. 안전성 측면에서 PK/PD 분석은 임상 시험에서 부작용이나 기타 안전성 문제로 이어질 수 있는 약물 농도에 도달하지 않도록 하는 데 중요합니다. PK 연구는 일반적으로 건강한 자원자를 대상으로 수행되어 후속 환자 임상 시험의 투여량 결정에 도움을 줍니다(특히 독성이 강한 약물은 항상 환자를 대상으로 시험합니다). 이러한 후속 임상시험에서는 약물동태학(PK) 하위 연구를 위해 일부 환자를 선정하여 PK가 예상대로 작용하는지 여부를 확인할 수 있습니다. 또한, 이 연구는 효능 및 안전성 평가변수에 대한 데이터를 수집하는 수단으로도 활용되며, 수집된 데이터는 농도 데이터 및 관련 PK 매개변수와 함께 분석될 수 있습니다. 특히 국소 도포제의 경우, PK 분석을 통해 약물이 혈액, 조직 또는 기타 체액에서 검출되지 않음을 확인하여 치료 부위를 넘어 전신 노출이 발생할 가능성을 배제하기도 합니다. 마지막으로, PK 매개변수는 오리지널 의약품과 제네릭 의약품 간의 생체이용률 동등성을 입증하는 데 사용됩니다.
JMP Fit Curve 플랫폼은 약물동태학(PK) 분석을 위한 1구획 및 2구획 모델을 제공합니다. 그러나 많은 제약 회사들은 비구획 분석(NCA)에 관심을 갖고 있는데, 이는 비모수 통계 분석과 유사하게 기본 PK 모델에 최소한의 가정만 적용하는 방식입니다. 특정 환자의 경우, 시간에 따른 약물 농도 데이터를 그래프로 나타내고 PK 매개변수를 추정합니다. 예를 들어, 약물 노출의 일반적인 추정치인 곡선 아래 면적(AUC)은 사다리꼴 공식을 사용하여 추정합니다. JMP 임상 19 에 곧 출시될 약물동태학 보고서는 CDISC 약물동태학 농도(PC) 도메인에서 제공되는 데이터를 사용하여 NCA를 수행합니다. 또한, 이 보고서는 사용자가 각 개별 환자의 데이터를 환자 그룹 전체에서 도출된 요약 통계와 함께 볼 수 있도록 PK 프로파일을 생성합니다.
그러나 약물동태학 보고서를 시작하기 전에 JMP Clinical 19 에 새롭게 추가된 샘플 데이터를 설명해야 합니다. JMP 임상 을 오랫동안 사용해 오신 분들은 니카르디핀 샘플 연구의 경우 PC 도메인에서 농도 데이터를 찾을 수 없다는 것을 알고 계실 것입니다. JMP Clinical 19 에는 테오필린에 대한 새로운 모의 임상 연구가 포함되어 있습니다. 이 모의 임상 시험은 Pinheiro & Bates(1995) 에 기술된 테오필린 데이터를 기반으로 합니다. 12명의 피험자에게 체중 기반 용량(mg/kg)으로 테오필린을 경구 투여했습니다. 혈청 농도는 투여 전, 그리고 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12, 24시간에 걸쳐 총 11회 측정했습니다. 테오필린은 천식 및 기타 폐 질환 증상 치료에 사용되는 기관지 확장제입니다.
SAS PROC NLMIXED 문서의 예제 1 에 제시된 단일 구획 모델을 사용하여 4.5mg/kg 및 6.0mg/kg 용량을 두 치료군으로 설정하여 100명의 환자에 대한 혈청 농도를 시뮬레이션했습니다. 체중이 70kg인 환자의 경우, 이러한 체중 기반 용량은 각각 315mg 및 420mg에 해당합니다. 시뮬레이션된 임상 시험의 목적상, 치료군에는 현재 치료 권장 사항에 따라 테오필린 300mg 및 400mg 용량을 투여하는 것으로 가정했습니다.
모의 임상시험에서는 환자들이 세 곳의 임상시험 기관에 모집되었으며, 남녀 비율이 균등하고 인종 분포는 미국 인구 구성을 근사적으로 반영했다고 가정했습니다. 체중은 50kg에서 100kg 사이에서 무작위로 생성되었습니다. 모든 약물동태학적(PK) 샘플링은 1차 방문에서 12시간 이내에 이루어지고, 24시간 샘플은 다음 날인 2차 방문에서 채취된다고 가정했습니다. 혈청 농도는 mg/L 단위로 측정했습니다.
약물동태학 보고서에는 최소한의 옵션만 있습니다. 첫 번째 옵션은 AUC 계산 방법과 관련이 있습니다.
- 선형 회귀 분석 시작 후 로그 선형 회귀 분석: 면적은 회귀 분석 시작 전의 관측 농도와 회귀 분석 시작 이후의 로그 농도를 사용하여 추정합니다.
- 곡선 전체가 선형입니다. 면적은 곡선 전체에 걸쳐 관찰된 농도를 사용하여 추정됩니다.
- 선형 증가, 로그 선형 감소: 이전 농도가 현재 농도보다 작거나 같을 경우에는 현재 농도를 사용하여 면적을 추정하고, 이전 농도가 현재 농도보다 클 경우에는 로그 농도를 사용하여 면적을 추정합니다.
- 전체 곡선에 대한 로그 선형 변환: 전체 곡선의 로그 농도를 사용하여 면적을 추정합니다.
두 번째 주요 옵션 세트는 그래프를 그리는 방식을 결정하는데, 계획된 시점 또는 관찰된 시점 중 하나를 사용합니다. 기본적으로 보고서는 선형 회귀를 시작점으로 사용한 다음 로그 선형 회귀를 사용하고 계획된 시간을 기준 으로 합니다. 그림 1은 테오필린 데이터의 관찰된 농도를 투여 후 계획된 시간에 따라 나타낸 것입니다.
Figure 1. Observed concentrations by time그림 1. 시간에 따른 관찰된 농도
그림 2는 각 환자에 대한 치료별 농도 데이터(빨간색 점)를 보여주며, 음영 영역은 전체 농도 데이터 범위(회색), 치료별 농도 데이터 범위(밝은 파란색), 치료별 농도 데이터 사분위 범위(어두운 파란색), 치료별 농도 데이터 사분위 범위(어두운 파란색), 치료별 중앙값 농도 곡선(검은색) 및 여러 환자의 평균 농도를 요약한 개별 농도 곡선(빨간색)을 나타냅니다.
Figure 2. Observed concentrations by time by treatment그림 2. 처리 방법에 따른 시간에 따른 관찰 농도
그림 2는 개별 환자를 선택하여 해당 환자의 특정 약물동태학적 농도 프로파일을 볼 수 있도록 부분집합화할 수 있습니다(그림 3). 이러한 보기 방식을 통해 개별 환자의 약물동태학적 특성을 전체 치료군 내에서뿐만 아니라 모든 환자를 대상으로 평가할 수 있습니다.
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001 그림 3. 환자 SIMPK001-100-001의 약물동태학적 프로필. 농도 데이터는 성별 및 인종에 따라 구분된 인구통계학적 하위 그룹별로 요약하여 제시할 수 있다(그림 4). 여기서는 하위 그룹별 농도 범위(연한 파란색)와 사분위 범위(진한 파란색), 그리고 하위 그룹별 중앙값 농도 곡선(검은색)을 나타낸다.
Figure 4. Subgroup concentration profiles by race그림 4. 인종별 하위 집단 집중도 프로필
비구획 분석에서 계산된 매개변수를 평가하기 위한 다양한 도표가 있습니다. 그림 5는 주요 공변량에 따른 관측된 매개변수의 분포를 보여주기 위해 상자 그림과 그 위에 바이올린 도표를 겹쳐서 나타낸 것입니다. 그림 6은 약물동태학적 매개변수 쌍을 비모수 곡선과 함께 보여주는 산점도로, 이들의 이변량 관계를 평가할 수 있습니다.
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatment그림 5. 치료군별 AUCLast의 박스 플롯 및 바이올린 플롯
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sex그림 6. 성별에 따른 AUCLast에 의한 Cmax의 산점도
그림 7은 각 시점의 평균 농도에 맞춘 곡선(파란색)과 곡선의 소실 단계에 대한 선형 맞춤을 기반으로 예측된 평균 농도에 맞춘 곡선(빨간색)을 보여줍니다.
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curves그림 7. 관측 농도와 예측 평균 곡선을 나타낸 산점도그림 8은 각 환자에 대해 계산된 매개변수를 표 형식으로 보여줍니다.
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysis그림 8. 비구획 분석에서 얻은 약물동태학적 매개변수
계산된 매개변수는 다음과 같습니다.
- C맥스(CMAX): 환자에게서 관찰된 최대 농도.
- C Min (CMIN): 환자에게서 관찰된 최소 0이 아닌 농도.
- C Last (CLST): 환자의 마지막 측정 가능한 혈중 농도.
- Ĉ 마지막 (PREDCN): 환자에 대해 측정 가능한 마지막 예측 농도로, 개별 환자로 세분화할 경우 그림 7에서 확인할 수 있습니다(그림 9).
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T Max (TMAX): 환자에게서 관찰된 최고 농도에 도달한 시간.
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T 마지막 시간 (TLST): 환자의 마지막 측정 가능한 농도 시점.
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T 시작 시간 (TSTART): "회귀 시작"이 발생하는 관찰 시간으로, 그림 7에서 개별 환자로 부분집합화했을 때 관찰 가능합니다(그림 9).
- λz N (LAMZNPT): 제거 상수의 회귀 분석에 포함된 점의 개수로, 그림 7에서 개별 환자로 부분집합화했을 때 관찰할 수 있습니다(그림 9).
- R² (RSQUARE): 제거 상수를 결정하기 위한 최적 회귀선의 최대 R² 값.
- λz (LAMZ): 약물이 체내에서 제거되는 속도를 나타내는 제거 상수.
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반감기(T 1/2
약물 농도가 절반으로 감소하는 데 필요한 시간.
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AUC 최종 (AUCLST): 시간 0부터 마지막 관찰 시점(T Last) 까지 계산된 곡선 아래 면적으로, 시간에 따른 체내 총 약물 노출량을 나타냅니다.
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AUC ∞ (AUCIFO): 시간 0부터 무한대까지 계산된 곡선 아래 면적.
- AUCPEO: 외삽된 AUC ∞ 의 백분율, 즉 (AUC ∞ - AUC 마지막 ) / AUC ∞ x 100.
- AUCPCX2: The percent of AUC∞ which is extrapolated relative to AUC마지막, i.e., (AUC∞ - AUC마지막) / AUC마지막x 100.
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AUC (Last, ∞) (AUCEXOB): 마지막 시간 T부터 ∞까지 외삽된 AUC.
- AUCEXPR: 마지막 시간 T부터 무한대까지 예측된 외삽 AUC.
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AUMC 마지막 (AUMCLST): 시간 0부터 마지막 관측 시점까지의 첫 번째 모멘트 곡선 아래 면적.
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AUMC ∞ (AUMCIFO): 시간 0부터 ∞까지 계산된 첫 번째 모멘트 곡선 아래 면적.
- AUMCPEO: AUMC ∞ 의 백분율, 즉 (AUMC ∞ - AUMC 마지막 ) / AUMC ∞ x 100입니다.
- AUMCPCX2: The percent of AUMC∞, which is extrapolated relative to AUMC마지막, i.e., (AUMC∞ - AUMC마지막) / AUMC마지막x 100.
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AUMC(마지막, ∞)(AUMCEXOB): Extrapolated AUMC, from time T마지막 to ∞.
- AUMCEXPR: 마지막 시간 T부터 무한대까지 예측된 외삽 AUMC.
- 평균 체류 시간(MRT): 약물 분자가 체내에 머무르는 평균 시간을 나타냅니다.
- EX 도메인에서 약물 노출 정보를 얻을 수 있는 경우 사용 가능한 매개변수는 다음과 같습니다.
- C0 (C0): 정맥 볼루스 주사 후 시간 0에서의 초기 또는 외삽된 농도.
- 혈장 청소율(CLO): 단위 시간당 혈액 또는 혈장에서 제거되는 약물의 양.
- 분포 용적(VZO): 약물이 분포되는 체액의 겉보기 부피.
- 정상 상태 체액량(VSSO): 약물 투여 속도와 배설 속도가 같아지는 정상 상태에서 약물이 체액에 분포되는 겉보기 부피.
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.그림 9. 환자 SIMPK001-100-001에 대한 관찰 농도와 예측선.
임상 개발 분야의 통계팀은 일반적으로 약물동태학/약력학(PK/PD)에 대한 심층적인 교육을 받지 못하지만, 실제 임상 현장에서는 이러한 분석을 수행해야 하는 경우가 많습니다. 따라서 통계 분석 계획은 종종 AUC , Cmax, Tmax 와 같이 비교적 이해하기 쉬운 소수의 PK 매개변수에 대한 계산 및 분석으로 제한됩니다 . JMP Clinical 19는 PK 농도 데이터에 대한 NCA(Non-Condition Analysis) 기능을 제공하여 연구팀이 쉽게 검토할 수 있도록 유용한 시각화 자료를 제공합니다.
현재 기능은 각 환자가 자신의 완전한 약물동태학(PK) 곡선을 제공한다고 가정합니다. 즉, 개별 환자가 일부 시점의 농도 데이터만 제공하여 각 시점의 평균 농도를 연결하여 생성된 곡선으로부터 AUC , Cmax및 Tmax 를 계산하는 희소 샘플링 방식은 지원되지 않습니다.
참고 자료
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). 비선형 혼합 효과 모델에서 로그 우도 함수의 근사. 계산 및 그래픽 통계 저널 4: 12–35.
