薬物動態（PK）と薬力学（PD）という用語は、それぞれ「体が薬物に及ぼす影響」と「薬物が体に及ぼす影響」と表現されることが多い。PK/PD解析は、適切な投与スケジュールを決定し、有益な作用を観察するために、適切な生物学的標的部位に十分な量の薬物が存在することを保証するために重要である。理想的には、この作用は臨床試験において観察可能な有効性の向上につながる。安全性の面では、PK/PD解析は、臨床試験において有害事象やその他の安全性の問題につながる可能性のある、薬物が悪影響を及ぼす可能性のある濃度に達しないことを保証するために重要である。PK研究は、その後の患者を対象とした臨床試験の投与量を決定するために、健康なボランティアを対象に行われることが多い（ただし、特に毒性の強い薬物は必ず患者を対象に試験される）。これらの試験では、PKが期待どおりに機能するかどうかを判断するために、患者の一部がPKサブスタディに選ばれる場合があるが、これは有効性および安全性エンドポイントに関するデータを取得する手段としても機能し、これらのデータは濃度データおよび関連するPKパラメータと併せて記述することができる。特に外用薬の場合、治療部位以外での全身曝露の増加に対する懸念を払拭するために、薬剤が血液、組織、またはその他の体液中に検出されないことを確認するためにPK解析が使用されることがある。最後に、PKパラメータは、先発医薬品と後発医薬品との生物学的同等性を確立するために使用される。
JMP Fit Curveプラットフォームは、PK解析用の1コンパートメントモデルと2コンパートメントモデルを提供しています。しかし、多くの製薬会社は、ノンコンパートメント解析（NCA）に関心を持っています。NCAは、ノンパラメトリック統計解析と同様に、基礎となるPKモデルに最小限の仮定を適用します。特定の患者について、その濃度データが時間経過とともにプロットされ、PKパラメータの推定値が導出されます。例えば、薬物曝露の一般的な推定値である曲線下面積（AUC）は、台形公式を用いて推定されます。JMP Clinical 19で近日公開予定の薬物動態レポートでは、CDISC薬物動態濃度（PC）ドメインから入手可能なデータを使用してNCAを実行します。さらに、このレポートでは、患者グループ全体で導出された要約統計のコンテキストで、各患者のデータをユーザーが確認できるPKプロファイルが生成されます。
しかし、動態学レポートを開始する前に、 JMP臨床19で利用可能な新しいサンプルデータについて説明する必要があります。JMP Clinicalの長年のユーザーは、サンプル研究ニカルジピンにはPCドメインで利用可能な濃度データがないことをご存知です。JMP Clinical 19には、テオフィリンという薬剤の新しいシミュレーション研究が含まれています。このシミュレーション臨床試験は、Pinheiro & Bates (1995)で説明されているテオフィリンのデータに基づいています。テオフィリンは、体重に基づいた用量（mg/kg）で12人の被験者に経口投与されました。血清濃度は、投与前と投与後0.25、0.5、1、2、3、5、7、9、12、24時間の25時間にわたって11回測定されました。テオフィリンは、喘息やその他の肺疾患の症状を治療するために使用される気管支拡張剤です。
SAS PROC NLMIXED ドキュメントの例 1に示されている 1 コンパートメントモデルを使用して、2 つの治療群を表す 4.5 mg/kg および 6.0 mg/kg の投与量で 100 人の患者の血清濃度をシミュレーションしました。体重 70 kg の患者の場合、これらの体重に基づく投与量はそれぞれ 315 mg および 420 mg に相当します。シミュレーションされた臨床試験の目的上、治療群には 300 mg および 400 mg のテオフィリン投与量が想定されました。これは現在の治療推奨事項と一致しています。
シミュレーション試験では、患者は3つの臨床施設で登録され、男女比は均等で、人種分布は米国の人口分布に近似していると想定した。体重は50～100kgの範囲でランダムに生成された。来院は2回と想定し、1回目の来院時に12時間以内の薬物動態（pk）サンプリングを行い、2回目の来院時に翌日に24時間サンプルを採取した。血清濃度はmg/L単位で測定した。
薬物動態レポートには、オプションがほとんどありません。最初のオプションは、AUCの計算方法に関するものです。
- 線形回帰開始、その後対数線形：面積は、回帰開始前の観測濃度と、回帰開始以降の対数濃度を使用して推定されます。
- 曲線全体が直線の場合：曲線全体の観測濃度を用いて面積を推定します。
- 線形上昇、対数線形下降：前回の濃度が現在の濃度以下の場合は濃度を用いて面積を推定し、前回の濃度が現在の濃度より大きい場合は対数濃度を用いて面積を推定します。
- 曲線全体の対数線形：曲線全体の対数濃度を使用して面積を推定します。
2つ目の主要なオプションは、計画時点または観測時点のどちらを使用してグラフをプロットするかを決定します。デフォルトでは、レポートは線形回帰開始、次に対数線形、そして計画時間を使用します。図1は、テオフィリンデータの観測濃度を投与後の計画時間別に表示しています。
Figure 1. Observed concentrations by time図1. 時間経過に伴う観測濃度
図2は、各患者の治療ごとの濃度データ（赤い点）を示しており、網掛け部分は、濃度データの全体的な範囲（灰色）、治療ごとの濃度データの範囲（水色）、治療ごとの濃度データの四分位範囲（濃い青色）、治療ごとの濃度の中央値曲線（黒）、および複数の患者が提示されている場合の平均濃度をまとめた個々の濃度曲線（赤）を表しています。
Figure 2. Observed concentrations by time by treatment図2．処理方法別、時間経過に伴う観測濃度
図2は、個々の患者に絞り込んで、その患者の薬物動態濃度プロファイルを表示することができます（図3）。この表示により、治療群全体における個々の患者の薬物動態だけでなく、全患者における薬物動態も評価することが可能になります。
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001図3. 患者SIMPK001-100-001のPKプロファイル。濃度データは、性別と人種によって決定される人口統計学的サブグループごとにさらに要約して表示できます（図4）。ここでは、サブグループ固有の濃度データの範囲（水色）とサブグループ固有の濃度データの四分位範囲（濃い青色）が、サブグループ固有の中央値濃度曲線（黒色）とともに示されています。
Figure 4. Subgroup concentration profiles by race図4. 人種別のサブグループ濃度プロファイル
非コンパートメント解析で算出されたパラメータを評価するためのプロットは数多く存在する。図5は、主要な共変量による観測パラメータの分布を示すために、ボックスプロットとバイオリンプロットを重ね合わせたものである。図6は、PKパラメータのペアとノンパラメトリック曲線を表示し、それらの二変量関係を評価するための散布図である。
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatment図5. 治療法別のAUCLastの箱ひげ図とバイオリンプロット
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sex図6. 性別ごとのAUCLastによるCmaxの散布図
図7は、各時点における平均濃度に適合させた曲線（青）と、曲線の消失相における線形近似に基づいて予測された平均濃度に適合させた曲線（赤）を示しています。
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curves図7．観測濃度と平均予測曲線の散布図図8は、各患者について計算されたパラメータを表形式で示しています。
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysis図8. 非コンパートメント解析による薬物動態パラメータ
計算されたパラメータには、以下のものが含まれます。
- Cマックス（CMAX）：患者における観測された最大濃度。
- C Min (CMIN): 患者において観測された最小の非ゼロ濃度。
- C Last (CLST): 患者における最後に測定可能な濃度。
- Ĉ 最後 (PREDCN): 患者の最後に測定された予測濃度。これは、個々の患者にサブセット化した場合（図9）に図7で観察できます。
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T Max (TMAX): 患者における観測された最大濃度の時間。
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T最後(TLST): 患者における最後の測定可能な濃度の時間。
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T開始（TSTART）：回帰の開始が起こる観測時間。これは、図7で個々の患者にサブセット化した場合（図9）に観察できます。
- λz N (LAMZNPT): 除去定数の回帰に含まれる点の数。これは、個々の患者にサブセット化した場合（図9）に図7で観察できます。
- R 2 (RSQUARE): 除去定数を決定するための最適な回帰直線から得られる最大R 2値。
- λz (LAMZ): 消失定数。これは、薬物が体内から消失する速度を表す。
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T 1/2 (THALF): 半減期とは、薬物濃度が半分になるまでの時間を指します。
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AUC最後(AUCLST): 曲線下の面積。時間0からT 最後 （最後の観測可能な時点）まで計算され、体内の薬物曝露の総量を時間経過とともに表します。
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AUC ∞ (AUCIFO): 時間0から∞まで計算された曲線下の面積。
- AUCPEO: 外挿された AUC ∞の割合、つまり (AUC ∞ - AUC最後) / AUC ∞ x 100。
- AUCPCX2: AUC_lastに対するAUC∞の推定値の割合、つまり ( AUC∞ - AUC_last ) / AUC_last x 100。
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AUC (Last, ∞) (AUCEXOB): 時間 T最後にから ∞ まで外挿された AUC。
- AUCEXPR: 時間 T から ∞ までの予測外挿 AUC。
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AUMC最後(AUMCLST): 時刻0から最後の観測可能な時刻T最後までの、1次モーメント曲線の下の面積。
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AUMC ∞ (AUMCIFO): 時刻 0 から ∞ まで計算された、1 次モーメント曲線の下の面積。
- AUMCPEO: 外挿されたAUMC ∞の割合、すなわち、(AUMC ∞ - AUMC current ) / AUMC ∞ x
- AUMCPCX2: AUMClastに対するAUMC∞の割合、つまり ( AUMC∞ - AUMClast ) / AUMClast x 100。
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AUMC (last, ∞) (AUMCEXOB): 時刻 T lastから ∞ まで外挿した AUMC。
- AUMCEXPR: 時間 Tから∞ までの予測外挿 AUMC。
- 平均滞留時間（MRT）：薬物分子が体内に留まる平均時間を表します。
- EXドメインから薬物曝露データが入手可能な場合に利用できるパラメータ：
- C 0 (C0): 静脈内急速注射後の時間0における初期濃度または外挿濃度。
- 血漿クリアランス（CLO）：単位時間あたりに血液または血漿から薬剤が除去される量。
- 分布容積（VZO）：薬物が分布する体液の見かけ上の容積。
- 体積定常状態（VSSO）：薬物が定常状態（薬物の投与速度と排泄速度が等しくなる時点）に分布する体液の見かけ上の体積。
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.図9. 患者SIMPK001-100-001の観測濃度と予測線。
臨床開発における統計チームは、一般的にPK/PDに関する詳細な教育を受けていませんが、実際にはこれらの解析を行うよう求められることがよくあります。そのため、統計解析計画では、 AUC 、 Cmax、 Tmaxなど、理解しやすい少数のPKパラメータに計算と解析を限定することがよくあります。JMP臨床19では、PK濃度データのNCAを容易に利用できるようにし、研究チームが簡単に確認できる有益な視覚化機能を提供します。
現在の機能では、各患者がそれぞれ完全なPK曲線を提供することを前提としています。つまり、患者が時間点のサブセットの濃度データを提供し、各時間点の平均濃度を結んで作成された曲線からAUC 、 Cmax、Tmaxを計算するようなスパースサンプリング手法はサポートされていません。
参考文献
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). 非線形混合効果モデルにおける対数尤度関数の近似. 計算統計学およびグラフ統計学ジャーナル 4: 12–35.
