I termini farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) vengono spesso descritti rispettivamente come "ciò che il corpo fa al farmaco" e "ciò che il farmaco fa al corpo". Le analisi PK/PD sono importanti per determinare un regime posologico appropriato, al fine di garantire una quantità sufficiente di farmaco nei target biologici appropriati per osservare un'attività benefica. Idealmente, questa attività si traduce in un beneficio di efficacia osservabile in una sperimentazione clinica. Dal punto di vista della sicurezza, le analisi PK/PD sono importanti per garantire che il farmaco non raggiunga concentrazioni che potrebbero avere effetti negativi, i quali potrebbero tradursi in eventi avversi o altri problemi di sicurezza in una sperimentazione clinica. Gli studi PK vengono spesso condotti su volontari sani per guidare il dosaggio per le successive sperimentazioni cliniche sui pazienti (sebbene i farmaci particolarmente tossici vengano sempre testati sui pazienti). In queste ultime sperimentazioni, un sottogruppo di pazienti può essere selezionato per uno studio PK secondario al fine di determinare se la farmacocinetica si comporta come previsto, ma serve anche come mezzo per acquisire dati sugli endpoint di efficacia e sicurezza, che possono poi essere descritti in combinazione con i dati di concentrazione e i relativi parametri PK. Talvolta, soprattutto per i farmaci topici, le analisi farmacocinetiche (PK) vengono utilizzate per confermare che un farmaco non sia rilevabile nel sangue, nei tessuti o in altri fluidi, al fine di dissipare i timori di una maggiore esposizione sistemica al di fuori del sito di applicazione. Infine, i parametri farmacocinetici vengono utilizzati per stabilire la bioequivalenza tra i prodotti di marca e i loro equivalenti generici.
La piattaforma JMP Fit Curve fornisce modelli a uno e due compartimenti per l'analisi farmacocinetica (PK). Tuttavia, molte aziende farmaceutiche sono interessate all'analisi non compartimentale (NCA), che, analogamente alle analisi statistiche non parametriche, applica un numero minimo di ipotesi al modello PK sottostante. Per un dato paziente, i dati di concentrazione vengono rappresentati graficamente nel tempo e vengono derivate stime dei parametri PK. Ad esempio, l'area sotto la curva (AUC), una stima comune dell'esposizione al farmaco, viene stimata utilizzando la regola del trapezio. Il prossimo report di farmacocinetica in JMP Clinico 19 esegue un'analisi non compartimentale utilizzando i dati disponibili dal dominio delle concentrazioni farmacocinetiche (PC) del CDISC. Inoltre, questo report produce profili PK che consentono all'utente di visualizzare i dati di ciascun singolo paziente nel contesto di statistiche riassuntive derivate da gruppi di pazienti.
Prima di iniziare la relazione di Farmacocinetica , tuttavia, è necessario descrivere i nuovi dati campione disponibili in JMP Clinico 19. Gli utenti di lunga data di JMP Clinico sanno che lo studio campione sulla nicardipina non dispone di dati di concentrazione disponibili in un dominio PC. JMP Clinical 19 contiene un nuovo studio simulato per il farmaco teofillina. Questa sperimentazione clinica simulata si basa sui dati sulla teofillina descritti in Pinheiro & Bates (1995) . La teofillina è stata somministrata per via orale a 12 individui utilizzando dosi basate sul peso in mg/kg. Le concentrazioni sieriche sono state misurate 11 volte nell'arco di 25 ore, prima della somministrazione e a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 e 24 ore dopo la somministrazione. La teofillina è un broncodilatatore utilizzato per trattare i sintomi dell'asma e di altre malattie polmonari.
Il modello a un compartimento presentato nell'Esempio 1 della documentazione SAS PROC NLMIXED è stato utilizzato per simulare le concentrazioni sieriche di 100 pazienti utilizzando dosi di 4,5 mg/kg e 6,0 mg/kg per rappresentare due gruppi di trattamento. Per un paziente di 70 kg, queste dosi basate sul peso corrispondono rispettivamente a 315 mg e 420 mg. Ai fini della simulazione dello studio clinico, sono state ipotizzate dosi di 300 mg e 400 mg di teofillina per i gruppi di trattamento, in linea con le attuali raccomandazioni terapeutiche.
La simulazione dello studio clinico presuppone che i pazienti siano stati reclutati in tre centri clinici, con una distribuzione equa tra uomini e donne e una distribuzione etnica che approssima la popolazione degli Stati Uniti. Il peso è stato generato casualmente in modo da essere compreso tra 50 e 100 kg. Sono state ipotizzate due visite, con tutti i prelievi farmacocinetici (pk) effettuati entro 12 ore durante la Visita 1 e il campione delle 24 ore raccolto il giorno successivo, durante la Visita 2. Le concentrazioni sieriche sono state espresse in mg/L.
Il report di farmacocinetica offre opzioni minime. Il primo gruppo di opzioni riguarda la modalità di calcolo dell'AUC.
- Lineare fino all'inizio della regressione, poi log-lineare: l'area viene stimata utilizzando le concentrazioni osservate prima dell'inizio della regressione e le concentrazioni logaritmiche dall'inizio della regressione in poi.
- Lineare per l'intera curva: l'area viene stimata utilizzando le concentrazioni osservate per l'intera curva.
- Lineare ascendente, log-lineare discendente: l'area viene stimata utilizzando la concentrazione quando la concentrazione precedente è minore o uguale alla concentrazione attuale, oppure il logaritmo della concentrazione quando la concentrazione precedente è maggiore.
- Log-lineare per l'intera curva: l'area viene stimata utilizzando le concentrazioni logaritmiche per l'intera curva.
Il secondo gruppo principale di opzioni determina come vengono tracciati i grafici, utilizzando il punto temporale pianificato o il punto temporale osservato. Per impostazione predefinita, il report utilizza Lineare per l'inizio della regressione, quindi log-lineare e Tempo pianificato . La Figura 1 mostra le concentrazioni osservate per i dati della Teofillina in base al tempo pianificato dopo la somministrazione.
Figure 1. Observed concentrations by timeFigura 1. Concentrazioni osservate nel tempo
La Figura 2 mostra i dati di concentrazione per trattamento per ciascun paziente (punti rossi), con aree ombreggiate che descrivono l'intervallo complessivo dei dati di concentrazione (grigio), l'intervallo dei dati di concentrazione specifici per trattamento (azzurro chiaro), l'intervallo interquartile dei dati di concentrazione specifici per trattamento (blu scuro), insieme alla curva della concentrazione mediana specifica per trattamento (nero) e alla curva della concentrazione individuale (rosso), che riassume la concentrazione media quando vengono presentati più pazienti.
Figure 2. Observed concentrations by time by treatmentFigura 2. Concentrazioni osservate nel tempo per trattamento
La Figura 2 può essere filtrata per visualizzare il profilo di concentrazione farmacocinetica di ciascun paziente (Figura 3). Questa visualizzazione consente di valutare la farmacocinetica individuale nel contesto dell'intero braccio di trattamento, nonché di tutti i pazienti.
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001 Figura 3. Profilo PK per il paziente SIMPK001-100-001. I dati di concentrazione possono essere ulteriormente riassunti e presentati per sottogruppi demografici determinati da sesso e razza (Figura 4). Qui vengono presentati l'intervallo di concentrazione specifico per sottogruppo (azzurro chiaro) e l'intervallo interquartile specifico per sottogruppo (blu scuro), insieme alla curva di concentrazione mediana specifica per sottogruppo (nero).
Figure 4. Subgroup concentration profiles by raceFigura 4. Profili di concentrazione dei sottogruppi per etnia
Sono disponibili numerosi grafici per valutare i parametri calcolati dell'analisi non compartimentale. La Figura 5 presenta un box plot con un grafico a violino sovrapposto per comunicare la distribuzione dei parametri osservati in base alle covariate chiave. La Figura 6 presenta un grafico a dispersione per visualizzare coppie di parametri PK con curve non parametriche per valutare la loro relazione bivariata.
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatmentFigura 5. Grafici a scatola e a violino di AUCLast per trattamento
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sexFigura 6. Grafico a dispersione di Cmax per AUCLast per sesso
La Figura 7 presenta le concentrazioni con una curva adattata alla concentrazione media in ciascun punto temporale (blu) e una curva adattata alla concentrazione media prevista sulla base di un'interpolazione lineare sulla fase di eliminazione della curva (rosso).
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curvesFigura 7. Grafico a dispersione con le concentrazioni osservate e le curve medie previste.La Figura 8 presenta i parametri calcolati per ciascun paziente in un elenco tabellare.
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysisFigura 8. Parametri PK da un'analisi non compartimentale
I parametri calcolati includono i seguenti:
- CMassimo(CMAX): La concentrazione massima osservata per un paziente.
- C Min (CMIN): La concentrazione minima non nulla osservata per un paziente.
- C Ultimo (CLST): L'ultima concentrazione misurabile per un paziente.
- Ĉ Ultimo (PREDCN): L'ultima concentrazione prevista misurabile per un paziente, osservabile nella Figura 7 quando si applica a un singolo paziente (Figura 9).
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T Max (TMAX): Il tempo in cui si osserva la concentrazione massima per un paziente.
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T Scorso (TLST): Il tempo dell'ultima concentrazione misurabile per un paziente.
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T Inizio (TSTART): Tempo osservato in cui si verifica l'"inizio della regressione", che è osservabile nella Figura 7 quando si applica un sottoinsieme al singolo paziente (Figura 9).
- λz N (LAMZNPT): Il numero di punti inclusi nella regressione della costante di eliminazione, osservabile nella Figura 7 quando si applica un sottoinsieme a un singolo paziente (Figura 9).
- R² (RSQUARE): Il valore massimo di R² ottenuto dalla retta di regressione che meglio si adatta ai dati per determinare la costante di eliminazione.
- λz (LAMZ): La costante di eliminazione, ovvero la velocità con cui un farmaco viene eliminato dall'organismo.
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T 1/2 (THALF): L'emivita, ovvero il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco si dimezzi.
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AUC Scorso (AUCLST): L'area sottesa alla curva, calcolata dal tempo 0 al tempo T Ultimo , l'ultimo punto temporale osservabile, che rappresenta l'esposizione totale al farmaco nell'organismo nel tempo.
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AUC ∞ (AUCIFO): L'area sottesa alla curva, calcolata dall'istante 0 all'infinito.
- AUCPEO: La percentuale di AUC ∞ che viene estrapolata, ovvero (AUC ∞ - AUC Scorso ) / AUC ∞ x 100.
- AUCPCX2: La percentuale di AUC ∞ estrapolata rispetto ad AUC Scorso , ovvero (AUC ∞ - AUC Scorso ) / AUC Scorso x 100.
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AUC (Ultimo, ∞) (AUCEXOB): AUC estrapolata, dal tempo T Scorso a ∞.
- AUCEXPR: AUC estrapolata prevista, dal tempo T Scorso a ∞.
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AUMC Scorso (AUMCLST): L'area sottesa alla curva del primo momento, dal tempo 0 al tempo T Scorso , l'ultimo punto temporale osservabile.
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AUMC ∞ (AUMCIFO): L'area sottesa alla curva del primo momento, calcolata da tempo 0 a ∞.
- AUMCPEO: La percentuale di AUMC ∞ , che viene estrapolata, ovvero (AUMC ∞ - AUMC Scorso ) / AUMC ∞ x 100.
- AUMCPCX2: La percentuale di AUMC ∞ , estrapolata rispetto ad AUMC Scorso , ovvero (AUMC ∞ - AUMC Scorso ) / AUMC Scorso x 100.
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AUMC (Ultimo, ∞) (AUMCEXOB): AUMC estrapolata, dal tempo T Scorso a ∞.
- AUMCEXPR: AUMC estrapolato previsto, dal tempo T Scorso a ∞.
- Tempo medio di residenza (MRT): rappresenta il tempo medio che una molecola di farmaco trascorre nell'organismo.
- Parametri disponibili se l'esposizione al farmaco è disponibile da un dominio EX:
- C 0 (C0): La concentrazione iniziale o estrapolata al tempo 0 in seguito a un'iniezione endovenosa in bolo.
- Clearance plasmatica (CLO): il volume di sangue o plasma depurato da un farmaco per unità di tempo.
- Volume di distribuzione (VZO): il volume apparente di fluido corporeo in cui un farmaco si distribuisce.
- Volume allo stato stazionario (VSSO): il volume apparente di fluido corporeo in cui un farmaco si distribuisce allo stato stazionario, ovvero il momento in cui la velocità di somministrazione e di eliminazione del farmaco sono uguali.
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.Figura 9. Concentrazioni osservate con linea di previsione per il paziente SIMPK001-100-001.
I team statistici nello sviluppo clinico generalmente non ricevono una formazione approfondita in farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD), sebbene siano spesso chiamati a eseguire queste analisi nella pratica. I piani di analisi statistica, pertanto, spesso limitano i calcoli e le analisi a un piccolo numero di parametri PK più facilmente comprensibili, come AUC Scorso , Cmaxe Tmax .JMP Clinico 19 mette a disposizione dei ricercatori l'analisi di correlazione di rete (NCA) per i dati di concentrazione PK, fornendo visualizzazioni informative per una revisione immediata da parte del team di studio.
Si noti che la funzionalità attuale presuppone che ogni singolo paziente fornisca la propria curva farmacocinetica completa. In altre parole, gli approcci di campionamento sparso, in cui un individuo fornisce dati di concentrazione per un sottoinsieme di punti temporali per calcolare AUC Scorso , C Massimoe T Massimo dalla curva prodotta collegando le concentrazioni medie in ciascun punto temporale, non sono supportati.
Riferimenti
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). Approssimazioni alla funzione di verosimiglianza logaritmica nel modello non lineare a effetti misti. Rivista di statistica computazionale e grafica 4: 12–35.
