Die Begriffe Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) werden oft als „Was der Körper mit dem Arzneimittel macht“ bzw. „Was das Arzneimittel mit dem Körper macht“ beschrieben. PK/PD-Analysen sind wichtig, um ein geeignetes Dosierungsschema zu bestimmen und sicherzustellen, dass an den relevanten biologischen Zielorten eine ausreichende Menge des Arzneimittels vorhanden ist, um eine positive Wirkung zu erzielen. Idealerweise führt diese Wirkung zu einem beobachtbaren Wirksamkeitsvorteil in einer klinischen Studie. Aus Sicherheitsgründen sind PK/PD-Analysen wichtig, um zu gewährleisten, dass das Arzneimittel keine Konzentrationen erreicht, die wahrscheinlich negative Auswirkungen haben und in einer klinischen Studie zu unerwünschten Ereignissen oder anderen Sicherheitsproblemen führen könnten. PK-Studien werden häufig an gesunden Probanden durchgeführt, um die Dosierung für nachfolgende klinische Studien mit Patienten zu steuern (besonders toxische Arzneimittel werden jedoch immer an Patienten getestet). In diesen späteren Studien kann eine Patientengruppe für eine PK-Substudie ausgewählt werden, um zu überprüfen, ob sich die Pharmakokinetik wie erwartet verhält. Gleichzeitig dient sie der Gewinnung von Daten zu Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkten, die dann zusammen mit Konzentrationsdaten und zugehörigen PK-Parametern beschrieben werden können. Insbesondere bei topischen Arzneimitteln werden PK-Analysen mitunter eingesetzt, um zu bestätigen, dass ein Wirkstoff in Blut, Gewebe oder anderen Körperflüssigkeiten nicht nachweisbar ist und so Bedenken hinsichtlich einer erhöhten systemischen Exposition über den Behandlungsort hinaus auszuräumen. Schließlich werden PK-Parameter verwendet, um die Bioäquivalenz zwischen Markenprodukten und ihren Generika nachzuweisen.
Die JMP Fit Curve-Plattform bietet Ein- und Zweikompartimentmodelle für die PK-Analyse. Viele Pharmaunternehmen interessieren sich jedoch für die nicht-kompartimentelle Analyse (NCA), die – ähnlich wie nicht-parametrische statistische Analysen – nur wenige Annahmen an das zugrunde liegende PK-Modell anstellt. Für jeden Patienten werden die Konzentrationsdaten über die Zeit aufgetragen und Schätzwerte für PK-Parameter abgeleitet. Beispielsweise wird die Fläche unter der Kurve (AUC), ein gängiges Maß für die Arzneimittelexposition, mithilfe der Trapezregel berechnet. Der demnächst in JMP Clinical 19 erscheinende Pharmakokinetikbericht führt eine NCA anhand von Daten aus dem CDISC-Bereich „Pharmakokinetikkonzentrationen (PC)“ durch. Darüber hinaus erstellt dieser Bericht PK-Profile, die es dem Benutzer ermöglichen, die Daten jedes einzelnen Patienten im Kontext von zusammenfassenden Statistiken über Patientengruppen hinweg zu betrachten.
Bevor wir mit dem pharmakokinetischen Bericht beginnen können, müssen wir die neuen Beispieldaten in JMP Clinical 19 beschreiben. Langjährige Nutzer von JMP Clinical wissen, dass für die Beispielstudie zu Nicardipin keine Konzentrationsdaten in der PC-Domäne verfügbar sind. JMP Clinical 19 enthält eine neue simulierte Studie zum Wirkstoff Theophyllin. Diese simulierte klinische Studie basiert auf den Theophyllin-Daten von Pinheiro & Bates (1995) . Theophyllin wurde zwölf Probanden oral in gewichtsbezogenen Dosen (mg/kg) verabreicht. Die Serumkonzentrationen wurden elfmal über 25 Stunden gemessen: vor der Einnahme sowie 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme. Theophyllin ist ein Bronchodilatator zur Behandlung von Asthmasymptomen und anderen Lungenerkrankungen.
Das in Beispiel 1 der SAS PROC NLMIXED-Dokumentation dargestellte Einkompartimentmodell wurde verwendet, um die Serumkonzentrationen von 100 Patienten zu simulieren. Dabei wurden zwei Behandlungsgruppen mit Dosen von 4,5 mg/kg und 6,0 mg/kg behandelt. Für einen 70 kg schweren Patienten entsprechen diese gewichtsbezogenen Dosen 315 mg bzw. 420 mg. Für die simulierte klinische Studie wurden Theophyllin-Dosen von 300 mg und 400 mg für die Behandlungsgruppen angenommen, was den aktuellen Behandlungsempfehlungen entspricht.
Die simulierte Studie geht davon aus, dass die Patienten an drei klinischen Zentren rekrutiert wurden, wobei das Geschlecht der Patienten gleichmäßig verteilt war und die ethnische Zusammensetzung der US-amerikanischen Bevölkerung entsprach. Das Gewicht wurde zufällig zwischen 50 und 100 kg generiert. Es wurden zwei Visiten angenommen: Die gesamte pharmakokinetische (pK) Probenahme innerhalb von 12 Stunden erfolgte bei Visite 1, die 24-Stunden-Probe wurde am Folgetag bei Visite 2 entnommen. Die Serumkonzentrationen wurden in mg/L angegeben.
Der Pharmakokinetikbericht bietet nur wenige Optionen. Die erste Gruppe von Optionen betrifft die Berechnung der AUC.
- Linear bis zum Beginn der Regression, dann log-linear: Die Fläche wird anhand der beobachteten Konzentrationen vor Beginn der Regression und der logarithmischen Konzentrationen ab Beginn der Regression geschätzt.
- Linear für die gesamte Kurve: Die Fläche wird anhand der beobachteten Konzentrationen für die gesamte Kurve geschätzt.
- Linear aufsteigend, logarithmisch-linear absteigend: Die Fläche wird anhand der Konzentration geschätzt, wenn die vorherige Konzentration kleiner oder gleich der aktuellen Konzentration ist, oder anhand des Logarithmus der Konzentration, wenn die vorherige Konzentration größer ist.
- Logarithmisch-linear für die gesamte Kurve: Die Fläche wird anhand der Logarithmen der Konzentrationen für die gesamte Kurve geschätzt.
Die zweite wichtige Optionsgruppe bestimmt die Darstellungsweise der Grafiken, entweder anhand des geplanten oder des beobachteten Zeitpunkts. Standardmäßig verwendet der Bericht zunächst eine lineare Regression, dann eine logarithmisch-lineare und schließlich die geplante Zeit . Abbildung 1 zeigt die beobachteten Theophyllin- Konzentrationen nach der geplanten Zeit nach der Einnahme.
Figure 1. Observed concentrations by timeAbbildung 1. Gemessene Konzentrationen im Zeitverlauf
Abbildung 2 zeigt die Konzentrationsdaten nach Behandlung für jeden Patienten (rote Punkte), wobei die schattierten Bereiche den Gesamtbereich der Konzentrationsdaten (grau), den behandlungsspezifischen Bereich der Konzentrationsdaten (hellblau), den behandlungsspezifischen Interquartilsabstand der Konzentrationsdaten (dunkelblau) sowie die behandlungsspezifische Mediankonzentrationskurve (schwarz) und die individuelle Konzentrationskurve (rot) darstellen, die die mittlere Konzentration zusammenfasst, wenn mehr als ein Patient dargestellt wird.
Figure 2. Observed concentrations by time by treatmentAbbildung 2. Gemessene Konzentrationen im Zeitverlauf nach Behandlung
Abbildung 2 kann auf einen einzelnen Patienten zugeschnitten werden, um dessen spezifisches PK-Konzentrationsprofil anzuzeigen (Abbildung 3). Diese Ansicht ermöglicht die Beurteilung der individuellen Pharmakokinetik im Kontext des gesamten Behandlungsarms sowie aller Patienten.
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001 Abbildung 3. PK-Profil für Patient SIMPK001-100-001. Die Konzentrationsdaten können weiter zusammengefasst und nach demografischen Subgruppen, definiert durch Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit, dargestellt werden (Abbildung 4). Hier werden die subgruppenspezifische Spannweite der Konzentrationsdaten (hellblau) und der subgruppenspezifische Interquartilsabstand der Konzentrationsdaten (dunkelblau) zusammen mit der subgruppenspezifischen Mediankonzentrationskurve (schwarz) dargestellt.
Figure 4. Subgroup concentration profiles by raceAbbildung 4. Konzentrationsprofile der Untergruppen nach Rasse
Zur Beurteilung der berechneten Parameter der nicht-kompartimentellen Analyse stehen zahlreiche Diagramme zur Verfügung. Abbildung 5 zeigt ein Boxplot mit überlagertem Violinplot, um die Verteilung der beobachteten Parameter nach wichtigen Kovariablen darzustellen. Abbildung 6 zeigt ein Streudiagramm, in dem PK-Parameterpaare mit nicht-parametrischen Kurven verglichen werden, um deren bivariate Beziehung zu beurteilen.
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatmentAbbildung 5. Boxplots und Violinplots der AUCLast nach Behandlung
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sexAbbildung 6. Streudiagramm von Cmax nach AUCLast nach Geschlecht
Abbildung 7 zeigt die Konzentrationen mit einer Kurve, die an die mittlere Konzentration zu jedem Zeitpunkt angepasst wurde (blau), und einer Kurve, die an die mittlere vorhergesagte Konzentration auf der Grundlage einer linearen Anpassung über die Eliminationsphase der Kurve angepasst wurde (rot).
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curvesAbbildung 7. Streudiagramm mit beobachteten Konzentrationen und durchschnittlichen vorhergesagten KurvenAbbildung 8 zeigt die berechneten Parameter für jeden Patienten in einer tabellarischen Auflistung.
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysisAbbildung 8. PK-Parameter aus einer nicht-kompartimentellen Analyse
Zu den berechneten Parametern gehören folgende:
- CMax(CMAX): Die maximal beobachtete Konzentration bei einem Patienten.
- C Min (CMIN): Die niedrigste beobachtete, von Null verschiedene Konzentration bei einem Patienten.
- C Last (CLST): Die letzte messbare Konzentration eines Patienten.
- Ĉ Zuletzt (PREDCN): Die letzte messbare vorhergesagte Konzentration für einen Patienten, die in Abbildung 7 sichtbar ist, wenn sie auf einen einzelnen Patienten reduziert wird (Abbildung 9).
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T Max (TMAX): Der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Konzentration bei einem Patienten.
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T Zuletzt (TLST): Der Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration bei einem Patienten.
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T Start (TSTART): Beobachteter Zeitpunkt, an dem der „Beginn der Regression“ eintritt, der in Abbildung 7 sichtbar ist, wenn man ihn auf einen einzelnen Patienten beschränkt (Abbildung 9).
- λz N (LAMZNPT): Die Anzahl der Punkte, die in die Regression der Eliminationskonstante einbezogen werden und die in Abbildung 7 sichtbar ist, wenn sie auf einen einzelnen Patienten reduziert wird (Abbildung 9).
- R² (RSQUARE): Der maximale R² -Wert der optimalen Regressionsgeraden zur Bestimmung der Eliminationskonstante.
- λz (LAMZ): Die Eliminationskonstante, die die Geschwindigkeit angibt, mit der ein Arzneimittel aus dem Körper ausgeschieden wird.
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T 1/2 (THALF): Die Halbwertszeit, d. h. die Zeit, die benötigt wird, bis die Wirkstoffkonzentration um die Hälfte abnimmt.
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AUC Zuletzt (AUCLST): Die Fläche unter der Kurve, berechnet vom Zeitpunkt 0 bis T Zuletzt , dem letzten beobachtbaren Zeitpunkt, die die gesamte Arzneimittelexposition im Körper über die Zeit darstellt.
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AUC ∞ (AUCIFO): Die Fläche unter der Kurve, berechnet von der Zeit 0 bis ∞.
- AUCPEO: Der Prozentsatz von AUC ∞ , der extrapoliert wird, d.h. (AUC ∞ - AUC zuletzt ) / AUC ∞ x 100.
- AUCPCX2: Der Prozentsatz von AUC ∞ , der relativ zu AUC Zuletzt extrapoliert wird, d. h. (AUC ∞ - AUC Zuletzt ) / AUC Zuletzt x 100.
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AUC (Last, ∞) (AUCEXOB): Extrapolierte AUC, von Zeitpunkt T zuletzt bis ∞.
- AUCEXPR: Vorhergesagte extrapolierte AUC, vom Zeitpunkt T zuletzt bis ∞.
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AUMC Zuletzt (AUMCLST): Die Fläche unter der Kurve des ersten Moments vom Zeitpunkt 0 bis T Zuletzt , dem letzten beobachtbaren Zeitpunkt.
-
AUMC ∞ (AUMCIFO): Die Fläche unter der Kurve des ersten Moments, berechnet von der Zeit 0 bis ∞.
- AUMCPEO: Der Prozentsatz von AUMC ∞ , der extrapoliert wird, d. h. (AUMC ∞ – AUMC Zuletzt ) / AUMC ∞ x 100.
- AUMCPCX2: Der Prozentsatz von AUMC ∞ , der relativ zu AUMC Zuletzt extrapoliert wird, d. h. (AUMC ∞ - AUMC Zuletzt ) / AUMC Zuletzt x 100.
-
AUMC(Letzte, ∞)(AUMCEXOB): Extrapolated AUMC, from time TZuletzt to ∞.
- AUMCEXPR: Vorhergesagte extrapolierte AUMC, von der Zeit T zuletzt bis ∞.
- Mittlere Verweilzeit (MRT): Stellt die durchschnittliche Zeit dar, die ein Arzneimittelmolekül im Körper verbringt.
- Parameter, die verfügbar sind, wenn die Arzneimittelexposition aus einer EX-Domäne verfügbar ist:
- C 0 (C0): Die initiale oder extrapolierte Konzentration zum Zeitpunkt 0 nach einer intravenösen Bolusinjektion.
- Plasma-Clearance (CLO): Das Blut- oder Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von einem Arzneimittel befreit wird.
- Verteilungsvolumen (VZO): Das scheinbare Volumen der Körperflüssigkeit, in dem sich ein Arzneimittel verteilt.
- Volumen Steady State (VSSO): Das scheinbare Volumen der Körperflüssigkeit, in dem sich ein Arzneimittel im Steady State verteilt, also dem Zeitpunkt, an dem die Geschwindigkeit der Arzneimittelzufuhr und der -ausscheidung gleich sind.
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.Abbildung 9. Gemessene Konzentrationen mit vorhergesagter Linie für Patient SIMPK001-100-001.
Statistische Teams in der klinischen Entwicklung erhalten in der Regel keine umfassende Schulung in PK/PD, obwohl sie in der Praxis häufig mit der Durchführung dieser Analysen beauftragt werden. Statistische Analysepläne beschränken sich daher oft auf wenige, leichter verständliche PK-Parameter wie AUC zuletzt , Cmaxund T max. JMP Clinical 19 ermöglicht den einfachen Zugriff auf NCA-Daten für PK-Konzentrationsdaten und bietet informative Visualisierungen zur unkomplizierten Auswertung durch das Studienteam.
Die aktuelle Funktionalität setzt voraus, dass jeder Patient seine eigene vollständige PK-Kurve bereitstellt. Anders ausgedrückt: Verfahren mit spärlicher Stichprobenentnahme, bei denen ein Patient Konzentrationsdaten für eine Teilmenge von Zeitpunkten liefert, um AUCzuletzt , C maxund T max aus der Kurve zu berechnen, die durch Verbindung der mittleren Konzentrationen zu jedem Zeitpunkt entsteht, werden nicht unterstützt.
Referenzen
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). Approximationen der Log-Likelihood-Funktion im nichtlinearen Mixed-Effects-Modell. Zeitschrift für Computergestützte und Grafische Statistik 4: 12–35.
