Les termes pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) sont souvent décrits comme « ce que l'organisme fait au médicament » et « ce que le médicament fait à l'organisme », respectivement. Les analyses PK/PD sont essentielles pour déterminer un schéma posologique approprié, garantissant une concentration suffisante du médicament au niveau des cibles biologiques adéquates pour observer une activité bénéfique. Idéalement, cette activité se traduit par un bénéfice d'efficacité observable lors d'un essai clinique. Du point de vue de la sécurité, les analyses PK/PD sont importantes pour s'assurer que le médicament n'atteint pas des concentrations susceptibles d'avoir des effets négatifs, pouvant se traduire par des événements indésirables ou d'autres problèmes de sécurité lors d'un essai clinique. Les études PK sont souvent réalisées chez des volontaires sains afin d'orienter la posologie des essais cliniques ultérieurs chez les patients (bien que les médicaments particulièrement toxiques soient toujours testés chez les patients). Dans ces derniers essais, un sous-groupe de patients peut être sélectionné pour une sous-étude PK afin de déterminer si la PK se comporte comme prévu, mais aussi pour recueillir des données sur les critères d'efficacité et de sécurité, qui peuvent ensuite être décrites conjointement avec les données de concentration et les paramètres PK associés. Parfois, notamment pour les médicaments topiques, des analyses pharmacocinétiques sont réalisées afin de confirmer l'absence de médicament dans le sang, les tissus ou d'autres fluides, et ainsi dissiper les craintes d'une exposition systémique accrue au-delà du site d'application. Enfin, les paramètres pharmacocinétiques permettent d'établir la bioéquivalence entre les médicaments de marque et leurs équivalents génériques.
La plateforme JMP Fit Curve propose des modèles à un et deux compartiments pour l'analyse pharmacocinétique (PK). Cependant, de nombreuses entreprises pharmaceutiques s'intéressent à l'analyse non compartimentale (ANC), qui, à l'instar des analyses statistiques non paramétriques, applique un nombre minimal d'hypothèses au modèle PK sous-jacent. Pour un patient donné, les données de concentration sont représentées graphiquement en fonction du temps, et des estimations des paramètres PK sont calculées. Par exemple, l'aire sous la courbe (ASC), une estimation courante de l'exposition au médicament, est estimée par la méthode des trapèzes. Le prochain rapport de pharmacocinétique de JMP Clinical 19 effectue une ANC à partir des données disponibles dans le domaine des concentrations pharmacocinétiques (PC) du CDISC. De plus, ce rapport génère des profils PK permettant à l'utilisateur de visualiser les données de chaque patient dans le contexte des statistiques descriptives établies pour des groupes de patients.
Cependant, avant de commencer le rapport de pharmacocinétique , il convient de décrire les nouvelles données d'exemple disponibles dans JMP Clinical 19. Les utilisateurs réguliers de JMP Clinical savent que les données de concentration de la nicardipine, issues de l'étude d'exemple, ne sont pas disponibles dans un domaine PC. JMP Clinical 19 contient une nouvelle étude simulée pour la théophylline. Cet essai clinique simulé est basé sur les données relatives à la théophylline décrites par Pinheiro et Bates (1995) . La théophylline a été administrée par voie orale à 12 sujets à des doses pondérales (mg/kg). Les concentrations sériques ont été mesurées à 11 reprises sur une période de 25 heures : avant l'administration et 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h, 7 h, 9 h, 12 h et 24 h après l'administration. La théophylline est un bronchodilatateur utilisé pour traiter les symptômes de l'asthme et d'autres maladies pulmonaires.
Le modèle à un compartiment présenté dans l'exemple 1 de la documentation SAS PROC NLMIXED a été utilisé pour simuler les concentrations sériques de 100 patients, avec des doses de 4,5 mg/kg et 6,0 mg/kg représentant deux groupes de traitement. Pour un patient de 70 kg, ces doses pondérées correspondent respectivement à 315 mg et 420 mg. Dans le cadre de l'essai clinique simulé, des doses de 300 mg et 400 mg de théophylline ont été utilisées pour les groupes de traitement, conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles.
L'essai simulé suppose le recrutement de patients répartis sur trois sites cliniques, avec une répartition équilibrée entre hommes et femmes et une distribution ethnique représentative de la population américaine. Le poids des patients a été généré aléatoirement entre 50 et 100 kg. Deux visites ont été prévues : lors de la première visite, tous les prélèvements pharmacocinétiques (PK) ont été effectués sur une période de 12 heures, et lors de la seconde visite, le prélèvement sur 24 heures a été réalisé le lendemain. Les concentrations sériques ont été exprimées en mg/L.
Le rapport de pharmacocinétique offre un nombre limité d'options. Les premières options concernent le calcul de l'AUC.
- Linéaire jusqu'au début de la régression, puis log-linéaire : la surface est estimée à l'aide des concentrations observées avant le début de la régression et des log-concentrations à partir du début de la régression.
- Linéaire pour l'ensemble de la courbe : l'aire est estimée à partir des concentrations observées pour l'ensemble de la courbe.
- Linéaire ascendante, log-linéaire descendante : la surface est estimée à l’aide d’une concentration lorsque la concentration précédente est inférieure ou égale à la concentration actuelle, ou à l’aide du logarithme de la concentration lorsque la concentration précédente est supérieure.
- Log-linéaire pour l'ensemble de la courbe : la surface est estimée à partir des logarithmes des concentrations pour l'ensemble de la courbe.
Le deuxième ensemble d'options principales détermine le mode de représentation des graphiques, selon le temps prévu ou le temps observé. Par défaut, le rapport utilise une régression linéaire pour démarrer, puis une régression log-linéaire et enfin le temps prévu . La figure 1 présente les concentrations observées pour les données de théophylline en fonction du temps prévu après l'administration.
Figure 1. Observed concentrations by timeFigure 1. Concentrations observées en fonction du temps
La figure 2 présente les données de concentration par traitement pour chaque patient (points rouges), les zones ombrées décrivant l'étendue globale des données de concentration (gris), l'étendue spécifique au traitement des données de concentration (bleu clair), l'intervalle interquartile spécifique au traitement des données de concentration (bleu foncé), ainsi que la courbe de concentration médiane spécifique au traitement (noir) et la courbe de concentration individuelle (rouge), qui résume la concentration moyenne lorsqu'il y a plus d'un patient.
Figure 2. Observed concentrations by time by treatmentFigure 2. Concentrations observées en fonction du temps et du traitement
La figure 2 peut être segmentée pour chaque patient afin de visualiser son profil pharmacocinétique de concentration spécifique (figure 3). Cette visualisation permet d'évaluer la pharmacocinétique individuelle dans le contexte de l'ensemble du bras de traitement, ainsi que pour l'ensemble des patients.
Figure 3. PK profile for patient SIMPK001-100-001 Figure 3. Profil pharmacocinétique du patient SIMPK001-100-001. Les données de concentration peuvent être résumées et présentées par sous-groupes démographiques définis selon le sexe et l'origine ethnique (Figure 4). Sont présentés ici l'intervalle de concentration spécifique à chaque sous-groupe (bleu clair), l'intervalle interquartile spécifique à chaque sous-groupe (bleu foncé) et la courbe de concentration médiane spécifique à chaque sous-groupe (noir).
Figure 4. Subgroup concentration profiles by raceFigure 4. Profils de concentration des sous-groupes par race
De nombreux graphiques permettent d'évaluer les paramètres calculés de l'analyse non compartimentale. La figure 5 présente un diagramme en boîte sur lequel est superposé un diagramme en violon, illustrant la distribution des paramètres observés en fonction des principales covariables. La figure 6 présente un nuage de points permettant de visualiser les paires de paramètres PK avec des courbes non paramétriques afin d'évaluer leur relation bivariée.
Figure 5. Box and violin plots of AUCLast by treatmentFigure 5. Diagrammes en boîte et en violon de l'AUCLast par traitement
Figure 6. Scatter plot of Cmax by AUCLast by sexFigure 6. Diagramme de dispersion de Cmax en fonction de l'AUCLast et du sexe
La figure 7 présente les concentrations avec une courbe ajustée à la concentration moyenne à chaque point temporel (bleu) et une courbe ajustée à la concentration moyenne prédite sur la base d'un ajustement linéaire sur la phase d'élimination de la courbe (rouge).
Figure 7. Scatter plot with observed concentrations and average predicted curvesFigure 7. Diagramme de dispersion présentant les concentrations observées et les courbes de prédiction moyennesLa figure 8 présente les paramètres calculés pour chaque patient dans une liste tabulaire.
Figure 8. PK parameters from a non-compartmental analysisFigure 8. Paramètres PK issus d'une analyse non compartimentale
Les paramètres calculés comprennent les éléments suivants :
- CMax(CMAX) : La concentration maximale observée chez un patient.
- C Min (CMIN) : La concentration minimale non nulle observée chez un patient.
- C Last (CLST) : La dernière concentration mesurable pour un patient.
- Ĉ Dernier (PREDCN) : La dernière concentration prédite mesurable pour un patient, observable sur la figure 7 lorsqu'elle est sous-représentée à un patient individuel (figure 9).
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T Max (TMAX) : Le temps de la concentration maximale observée chez un patient.
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T Dernier (TLST) : Le moment de la dernière concentration mesurable pour un patient.
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T Start (TSTART) : Temps observé où se produit le « début de la régression », observable sur la figure 7 lorsqu'il est sous-ensemble à un patient individuel (figure 9).
- λz N (LAMZNPT) : Le nombre de points inclus dans la régression de la constante d'élimination, observable sur la figure 7 lorsqu'elle est sous-représentée à un patient individuel (figure 9).
- R² (RSQUARE) : Le R² maximal de la droite de régression la mieux ajustée pour déterminer la constante d'élimination.
- λz (LAMZ) : La constante d'élimination, qui est le taux auquel un médicament est éliminé de l'organisme.
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T 1/2 (THALF) : La demi-vie, qui est le temps nécessaire pour que la concentration du médicament diminue de moitié.
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AUC Dernier (AUCLST) : L'aire sous la courbe, calculée du temps 0 à T Dernier , le dernier point temporel observable, qui représente l'exposition totale au médicament dans le corps au fil du temps.
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AUC ∞ (AUCIFO) : L'aire sous la courbe, calculée du temps 0 à ∞.
- AUCPEO : Le pourcentage d'AUC ∞ qui est extrapolé, c'est-à-dire (AUC ∞ - AUC Dernier ) / AUC ∞ x 100.
- AUCPCX2 : Le pourcentage d'AUC ∞ extrapolé par rapport à l'AUC Dernier , c'est-à-dire (AUC ∞ - AUC Dernier ) / AUC Dernier x 100.
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AUC (Dernier, ∞) (AUCEXOB) : AUC extrapolée, du temps T Dernier à ∞.
- AUCEXPR : AUC extrapolée prédite, du temps T Dernier à ∞.
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AUMC Dernier (AUMCLST) : L'aire sous la courbe du premier moment, du temps 0 à T Dernier , le dernier point temporel observable.
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AUMC ∞ (AUMCIFO) : L'aire sous la courbe du premier moment, calculée du temps 0 à ∞.
- AUMCPEO : Le pourcentage de AUMC ∞ , qui est extrapolé, c'est-à-dire (AUMC ∞ - AUMC Dernier ) / AUMC ∞ x 100.
- AUMCPCX2 : Le pourcentage de AUMC ∞ , qui est extrapolé par rapport à AUMC Dernier , c'est-à-dire (AUMC ∞ - AUMC Dernier ) / AUMC Dernier x 100.
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AUMC (Dernier, ∞) (AUMCEXOB) : AUMC extrapolée, de l'instant T Dernier à ∞.
- AUMCEXPR : AUMC extrapolée prédite, du temps T Dernier à ∞.
- Temps de résidence moyen (TRM) : représente le temps moyen qu'une molécule de médicament passe dans le corps.
- Paramètres disponibles si l'exposition aux drogues est disponible à partir d'un domaine EX :
- C 0 (C0) : La concentration initiale ou extrapolée au temps 0 après une injection en bolus intraveineux.
- Clairance plasmatique (CLO) : Le volume de sang ou de plasma débarrassé d'un médicament par unité de temps.
- Volume de distribution (VZO) : Le volume apparent de liquide corporel dans lequel un médicament est distribué.
- Volume à l'état d'équilibre (VSSO) : Le volume apparent de liquide corporel dans lequel un médicament est distribué à l'état d'équilibre, c'est-à-dire le moment où le taux d'administration et d'élimination du médicament est égal.
Figure 9. Observed concentrations with predicted line for patient SIMPK001-100-001.Figure 9. Concentrations observées avec la ligne prédite pour le patient SIMPK001-100-001.
Les équipes statistiques en développement clinique ne reçoivent généralement pas de formation approfondie en pharmacocinétique/pharmacodynamique, bien qu'elles soient souvent amenées à réaliser ces analyses. De ce fait, les plans d'analyse statistique limitent souvent les calculs et les analyses à un petit nombre de paramètres pharmacocinétiques plus faciles à appréhender, tels que l'AUC dernier , la Cmaxet le T max. JMP Clinical 19 rend l'analyse non paramétrique des données de concentration pharmacocinétique (NCA) facilement accessible, en fournissant des visualisations informatives pour une analyse aisée par l'équipe de recherche.
Veuillez noter que la fonctionnalité actuelle suppose que chaque patient fournisse sa propre courbe pharmacocinétique complète. Autrement dit, les approches d'échantillonnage épars, où un individu fournit des données de concentration pour un sous-ensemble de points temporels afin de calculer l'AUC dernier , la Cmaxet la T max à partir de la courbe obtenue en reliant les concentrations moyennes à chaque point temporel, ne sont pas prises en charge.
Références
Pinheiro JC & Bates DM. (1995). Approximations de la fonction de log-vraisemblance dans le modèle non linéaire à effets mixtes. Journal de statistiques computationnelles et graphiques 4 : 12–35.
