医薬品分析の性能を監視し、変動の原因を特定することは困難です。潜在的な問題を検出・予測するシステムを開発することで、早期介入が可能になり、コストとリスクの両方を削減できます。変動の原因を特定するには、機器、化学物質のバッチ、文書、人員などの要因を考慮する必要があります。
これらの要素を組み合わせることで、「検出時間」と「理解時間」を効果的に短縮できます。多変量解析により、複数の入力値を一度に比較し、より包括的な視点を得ることができます。特に開発段階においては、複数回の実行を通して安定性指標とCpkをモニタリングすることで、アッセイの検出精度が向上します。コンテキストパラメータで注釈を付けることで、変動要因の特定が容易になり、経営陣はトレーニングを推奨したり、サプライヤーの問題に対処したりできるようになります。
本稿では、JMPを用いて開発されたアプリケーションを紹介します。このアプリケーションは、結果の傾向分析、変化の検出、そして変動の根本原因の特定に役立ちます。また、アッセイの妥当性とラボエラーに関する経時的なレポートも提供し、導入済みのアッセイの状態を高レベルで概観します。
おはようございます。Regeneron PharmaceuticalsのRay Bunkofskeです。本日は、JMPで作成したアプリケーションをご紹介します。このアプリケーションは、アッセイの主要業績評価指標（KPI）の変動を容易に検出し、異常な結果が発生した場合の根本原因の追跡を容易にします。各アッセイには様々な要約統計量があり、KPIはそれらの線形結合です。これらのKPIは、結果に問題があることを検出する上で有用であることが分かっています。
社内には数十種類の異なるアッセイがあり、それぞれに複数のパラメータが設定され、問題が検出された際に監視・検討する必要があります。そこで、ユーザーが問題のあるアッセイを検出し、それらのアッセイにおける変動の原因を特定できる単一のアプリケーションを提供することを目指しています。また、長期的な健全性に関する経営指標を表示し、体系的な変動の原因を特定するための機能も備えています。JMPがサポートする多変量解析を活用することで、すべてのアッセイの正規化された結果を1ページにまとめ、新たな傾向を迅速に特定できるようにしています。私が使用している主な指標は、ホテリングT²とモデルまでの距離です。複数のKPIを1つの管理図に組み込むことができるため、アッセイごとに複数の管理図を確認する必要がなくなり、便利です。
また、従来の単変量チャートもサポートしているため、ユーザーは特定のパラメータに移動して結果を確認し、異常な結果の考えられる原因を詳しく調べることができます。ここでJMPに切り替えましょう。ここでは個々の管理図を確認できます。各パラメータの管理限界は列プロパティに保存されており、左上には利用可能なアッセイのリストと、各アッセイが過去1年間に実行された回数が表示されます。次に、特定の週で最も高いとタグ付けされたパラメータを示す列がいくつかあります。最後に、信号チャートがあります。これは、すべてが1シグマ以内の場合は緑、1～3シグマの場合は黄色、3シグマ外の場合は赤で表示されます。特定のチャートを表示するには、関心のあるチャートをハイライト表示します。「パラメータを表示」をクリックします。ここにパラメータが表示され、確認したいパラメータを1つまたは複数選択できます。次に「チャートを作成」を選択すると、パラメータが下に表示されます。ここでは、管理限界から大きく外れた点がいくつかある例をご覧ください。
スケールを拡大したい場合、最も簡単な方法は、レール外れ値ポイントをクリックしてチャートを再度作成することです。すると、3シグマ管理限界上に、高フライヤーまたは低フライヤーが星印としてプロットされます。次のプロットや前のプロットに移動できます。凡例機能も備わっており、ラボ不合格、イベント通知、一般不合格のポイントを選択できます。分析のバージョンによって色分けも可能です。分析を行ったのは誰ですか？これらは仮名です。マネージャーはキーを持っているので、名前8がサリー、名前35がジョニーであることがわかります。
サンプルの種類も表示されており、非定型、リリース、安定性などを選択できます。それぞれに応じて色分けされています。もう一つの選択肢は、私が「状況概要」と呼んでいるページです。このページには多くの情報が表示されているので、左上から見ていきましょう。期間を選択できます。今回は過去60日間です。ここには、過去60日間のデータを持つアッセイ、その量、最大ホテリングT²、最大DModXが表示されます。これらのうち少なくとも1つが上限管理限界の1を超えているものは赤色で表示されます。
ここには、過去60日間にデータがなかった分析結果があります。そしてこちらには、赤い点の原因となった個々の観測値があります。下にスライドすると、すべての分析結果のホテリングT²のプロットがあります。各点は、特定の週におけるホテリングの最大値を表しています。すべて正規化されているため、限界値は1です。この2本の縦棒は、参考までに過去2週間のものです。スプラインフィットの一部に突起があり、点がないことがわかります。これは、これらの点がチャートから外れているためです。レールをクリックすると、3シグマ限界でこれらの点が再プロットされ、実際の状況がよりわかりやすくなります。これらの詳細を確認したい場合は、プロットをクリックするだけで詳細ページに移動できます。これがCTP番号21です。こちらがJMPで実行した工程能力分析です。 X軸に安定性、Y軸に能力が示されています。このグラフは今のところあまり良く見えません。覚えていると思いますが、このグラフには外れ値がいくつかあります。
これらの外れ値を取り除いてレポートを再実行し、状況が変化するかどうかを確認します。確かに変化しました。私の能力は現在1.33を超えており、安定性も良好です。詳細な数値は上部に表示されています。下に移動すると、個々のホテリングT²が表示されています。各ポイントは各アッセイを表しており、週の最大値とDModXは表示されていません。ここでも、LTIF、イベント通知、一般的な障害、SOPバージョン、分析者、サンプルタイプごとに色分けできます。ポイントにマウスオーバーすると、JMPは個々のパラメータの小さなパレート図を表示し、何が起こっているかを示します。それをクリックしてもう一度マウスオーバーすると、そのパラメータの管理図が別のウィンドウに表示され、詳細を確認できます。今はこの部分は非表示にしておきます。
もう一つの方法は、ドリルダウンして、ここにたくさんの臨床検査の調査結果があります。これらの点の違いは何でしょうか？これをグループAと呼びます。それ以外はすべてグループBに設定し、予測因子スクリーニングを実行します。結果はこのように表示されます。2つのグループ間の違いは、ピペット番号5、ピペット番号3、試薬番号1などです。
0.1を超える部分があれば、プロットが作成されます。下にスライドすると、データの種類に応じて様々なプロットが表示されます。調査が必要かどうかはご自身で判断できます。今回の場合は、おそらくそうではないようです。ここには、非常に異なるピペットが1つありますが、こちらについては同じ状況です。ここでもう一つできることは、いくつかのポイントをハイライトして「プレートリストを作成」をクリックすることです。すると、このようなリストが表示されます。ハイライトしたポイントごとに、3枚のプレートが必要かどうか、そしてすべてが「True」（合格）と表示されるかどうかが表示されます。1枚だけ合格したものもあれば、すべて合格したものもあります。これにより、各アッセイで何枚のプレートが実行されたかを簡単に確認できます。また、それらに関連するメモがあればここに表示され、追跡システムにアクセスして状況を確認できます。詳細を確認したい場合は、コメントとハイライトされたポイントを確認できます。「コメントを表示」をクリックしてください。次に、各アッセイについて、その番号、参照番号、そして実験の実行時にアナリストが記入したメモが表示されます。
少し画面を動かしてみましょう。選択したアッセイのパラメータが表示されます。いずれかのパラメータを詳細に調べたい場合は、対象のパラメータをハイライト表示するだけです。「チャートの作成」をクリックすると、パラメータの管理図と、それに付随する様々な統計情報が表示されます。他にも、妥当性レポートなどのタブがあります。左側には、個々のSOP分析がすべて表示されています。要件を満たした時間の割合と、満たさなかった時間の割合です。さらに詳細を確認したい場合は、右側に移動してください。この例では、同じアッセイがハイライト表示されています。ここでは、月ごとに状況を確認できます。各月に実施されたアッセイの数、その月に既知のラボエラーが発生した時間の割合、個々のパラメータに問題が発生した時間の割合が表形式で表示されます。これは、右上の凡例と一致しています。さらに詳細に分析したい場合は、たとえば 2025 年 3 月を見てみましょう。2025 年 3 月を選択すると、週ごとの作業が表示されます。
特定の週の結果を確認したり、分注量ごとにプロットして任意のアッセイの結果を確認したりできます。この方法の利点は、一部のアッセイに異常が見られ、他のアッセイは正常である場合、自分のアッセイはおそらく正常ですが、その時点で新しい分析者がいたか、薬剤に問題があった可能性があり、その点をもう少し詳しく調べる必要があるということです。ここで利用できるもう1つのレポート機能は、既知のラボエラーレポートです。デフォルトでは、すべてのアッセイが下部に一覧表示され、月ごとに色分けされています。アッセイ番号1とアッセイ番号33に最も多くの問題があることがわかります。また、さまざまな種類のエラーを確認したり、円グラフや積み上げ棒グラフで表示したりすることもできます。表示形式は、目的に合わせて選択できます。さらに詳しく調べたい場合は、特定のアッセイを選択すると、各月ごとに1本の棒グラフが表示されます。また、逆に月を選択して、すべてのアッセイの結果を確認することもできます。 PowerPoint に戻ります。
このツールは、週次レビューを実施し、アッセイが適切に実行されていることを簡潔に示すための場を提供するために構築しました。万が一問題が発生した場合は、変動の原因を的確に特定できる簡単な方法です。試薬とバッチを含めることができるのは、分析者のピペットの組み合わせが期待通りに機能していない可能性を特定するのに役立ちました。最後に、このすべてを可能にしてくれた同僚に感謝したいと思います。彼らなしでは実現できませんでした。私たちにはアッセイチームがあります。アッセイを実施するグループのマネージャー、アッセイを開発する人々、機器と試薬のサポートを提供するグループ、そして機器が稼働し、分析アプリケーションに接続できるように、実際にすべてのピースを配置する自動化チームです。ありがとうございました。ご質問はありますか？
