Bienvenidos, comunidad de JMP, y gracias por acompañarnos. Mi nombre es Emmett George y hoy me acompaña Martin Demel. Soy ingeniero sénior de bioprocesos en Miltenyi Biotec, con sede en Gaithersburg, Maryland. Martin es ingeniero principal de sistemas JMP en JMP Statistical Discovery, con sede en Múnich, Alemania.
Hoy presentaremos nuestro enfoque para utilizar el diseño de experimentos con el fin de acelerar el desarrollo de procesos para la fabricación de vectores lentivirales. Esta metodología se está aplicando con éxito en diversos proyectos de clientes y programas internos de nuestro Departamento de Desarrollo de Procesos en Gaithersburg, y fue desarrollada en colaboración con Thomas Little Consulting.
Además de presentar nuestra estrategia consolidada de análisis de datos, también introduciremos algunas perspectivas complementarias que, desde nuestro punto de vista, resultan especialmente útiles. La presentación se dividirá en dos partes. Primero, una introducción general al tema, seguida de una demostración de cómo utilizamos el software JMP para evaluar el diseño de experimentos.
Antes de entrar en materia, me gustaría destacar brevemente las competencias clave que ofrecemos como empresa de biotecnología. Miltenyi Bioindustry opera como CDMO (Organización de Desarrollo y Fabricación por Contrato) para terapia celular y génica, y como división de Miltenyi Biotec. Además de brindar apoyo a los proyectos de nuestros clientes, también aplicamos nuestra propia experiencia para desarrollar nuestras terapias con células CAR-T y receptores de células T.
Esto nos proporciona una amplia experiencia práctica en la fabricación de vectores lentivirales y productos celulares conforme a la normativa JMP. Nuestra plataforma de fabricación de vectores lentivirales es integral. Además de la producción estándar, nuestro equipo de Desarrollo de Procesos (DP) ofrece optimización específica y estudios de caracterización especializados para respaldar los esfuerzos de comercialización.
También ofrecemos una plataforma analítica estandarizada que puede ampliarse con ensayos adicionales y brindamos apoyo para la transferencia de ensayos y tecnología a las instalaciones de producción celular de nuestros clientes. Nuestros expertos en asuntos regulatorios ofrecen asesoramiento durante todo el proceso. Nuestra sede central se encuentra en Bergisch Gladbach, Alemania, con instalaciones para el desarrollo de vectores lentivirales y el procesamiento celular. Además, contamos con plantas de producción en Gaithersburg, San José y Shanghái.
Nuestra principal planta de producción de vectores conforme a la normativa JMP en Alemania se encuentra en Teterow. También contamos con soporte para la producción a gran escala de vectores JMP en Gaithersburg, Maryland, EE. UU., donde además se ubican nuestras operaciones de desarrollo de procesos en dicho país. Utilizamos un sistema de envasado de vectores lentivirales de tercera generación, diseñado conforme a los más altos estándares de seguridad.
Nuestros procesos, basados en suspensiones y sin suero, son totalmente escalables y pueden producirse tanto en EE. UU. como en Alemania. Como fabricante global, contamos con una amplia experiencia en la producción de cientos de lotes de JMP utilizando nuestra plataforma de procesos.
Esta diapositiva ofrece una visión general del ciclo de vida de un producto de terapia celular o génica en su camino hacia la comercialización. La primera etapa consiste en comprender el producto. Para ello, se empieza recopilando información tanto sobre el producto como sobre el proceso a desarrollar. El objetivo en esta fase es definir un conjunto de atributos de calidad que reflejen con precisión las características críticas de calidad del producto. Asimismo, en este punto se consideran los parámetros del proceso.
La segunda parte del ciclo de vida del desarrollo del producto es el desarrollo y la caracterización del proceso. Este proceso, que consta de tres fases, incluye el desarrollo y la caracterización del proceso, además de la realización de múltiples evaluaciones de riesgos.
A continuación, pasamos al establecimiento del espacio de diseño, la tercera parte del ciclo de vida del producto, donde finalmente se establece tanto la estrategia de control como el espacio de diseño que garantiza la calidad del producto en términos de seguridad y eficacia.
La última parte del ciclo de vida del producto, o etapa cuatro, es la Calificación del Desempeño del Proceso (PPQ), también conocida como la fase general de Validación del Proceso. Sin embargo, no debe considerarse como un paso de calificación final y puntual. En cambio, marca el inicio de lo que llamamos verificación continua del proceso (CPV), un esfuerzo constante para garantizar que el proceso se mantenga bajo control a lo largo del tiempo.
Hoy, Martin y yo nos centraremos específicamente en el desarrollo del espacio de diseño, los métodos que utilizamos para definirlo y cómo identificar los parámetros críticos del proceso y establecer rangos aceptables comprobados. Un parámetro crítico del proceso es aquel cuya variabilidad influye en un atributo de calidad crítico y, por lo tanto, debe controlarse o supervisarse para garantizar que el proceso produzca la calidad deseada.
El rango aceptable comprobado se define como un rango caracterizado de un parámetro de proceso dentro del cual, manteniendo constantes los demás parámetros, la operación resultará en la producción de un material que cumpla con los criterios de calidad pertinentes. Comencemos definiendo el espacio de diseño. En el esquema de la izquierda, el área blanca representa la región dentro de especificaciones, mientras que la región sombreada representa la región fuera de especificaciones.
Si bien no es un requisito reglamentario para la validación de procesos, las autoridades regulatorias recomiendan encarecidamente definir el espacio de diseño. Esta práctica cuenta con el respaldo y la recomendación de agencias regulatorias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). Los conceptos del espacio de diseño se describen en las guías ICH, como Q8(R2), Q9 y Q10, que ofrecen orientación sobre el desarrollo farmacéutico, la gestión de riesgos de calidad y los sistemas de calidad farmacéutica, respectivamente.
Además, la Guía de Validación de Procesos de la FDA destaca la importancia de comprender y definir el espacio de diseño como parte del ciclo de vida de la validación de procesos. Tal como se describe en la guía ICH Q8 (Revisión 2), el espacio de diseño es una combinación multidimensional de variables de entrada que garantizan la calidad del producto. Se desarrolla mediante un enfoque sistemático, optimizando los atributos críticos de los materiales y los parámetros del proceso con herramientas como el diseño de experimentos y el software JMP.
El espacio de diseño proporciona flexibilidad y control al identificar los límites operativos y los posibles modos de fallo, lo que en última instancia permite una producción constante de alta calidad para cumplir de forma consistente con los estándares de calidad y las especificaciones del producto establecidos.
¿Cómo generamos el espacio de diseño? Comenzamos con una evaluación de riesgos de bajo nivel que evalúa los parámetros del proceso potencialmente influyentes. Enumeramos todos estos parámetros y los asociamos con respuestas o atributos de calidad específicos. Luego, evaluamos en qué medida la variabilidad de los parámetros podría afectar dichas respuestas. Si un parámetro tiene un alto impacto previsto o si no hay información previa que sugiera lo contrario, se le asigna una puntuación de riesgo alta, como en este caso un seis o un nueve.
Por el contrario, los parámetros bien conocidos con una influencia esperada mínima reciben puntuaciones de riesgo bajas, como cero o tres. Esto ayuda a excluir los parámetros no influyentes del estudio de diseño de experimentos. Aplicamos el mismo razonamiento a los términos de orden superior, lo que denominamos interacciones en las ecuaciones cuadráticas. El conocimiento científico y los datos previos son fundamentales para decidir cuáles incluir en el estudio.
En definitiva, esto nos permite definir un diseño de DoE a medida. Cada término del modelo investigado requiere una ejecución experimental adicional, por lo que un diseño basado en el riesgo ayuda a equilibrar el alcance y la viabilidad. Desarrollamos nuestros estudios de DoE utilizando la plataforma de DoE personalizada y el software JMP. Una vez diseñado, el laboratorio húmedo realiza los experimentos y recopila los datos, y el laboratorio seco desarrolla un modelo estadístico que describe la relación entre las variables o factores de entrada y las variables o respuestas de salida.
Este modelo sirve de base para identificar los Parámetros Críticos del Proceso. Es decir, parámetros cuya variación afecta significativamente los atributos críticos de calidad. Cabe destacar que la evaluación de riesgos por sí sola no basta para identificar los Parámetros Críticos del Proceso. Se requieren datos medibles obtenidos mediante el diseño de experimentos (DoE). En este caso, el DoE es sin duda el método idóneo, ya que permite determinar y aislar la influencia de cada factor e interacción en las respuestas críticas.
Para definir los PPC o Parámetros Críticos del Proceso, examinamos sus estimaciones escaladas, también conocidas como el tamaño del efecto de cada factor en el estudio, así como el rango de tolerancia entre sus límites de especificación superior e inferior. Un factor se considera crítico si modifica la media de la respuesta en más del 20 % de la tolerancia en el diseño del experimento. Lo repito: un factor se clasifica como Parámetro Crítico del Proceso si la media se modifica en más del 20 % del rango de tolerancia, como se muestra en el esquema de la parte inferior izquierda.
Una vez identificados los parámetros críticos del proceso (PCP), se utiliza el espacio de diseño para definir los rangos de dichos parámetros. Dado que el espacio de diseño es dinámico y sensible a la configuración de los factores, empleamos simulaciones de Monte Carlo para modelar la variabilidad entre lotes y evaluar la robustez de todos los modelos a partir de las respuestas obtenidas en conjunto.
Estas simulaciones tienen en cuenta tres fuentes clave de variación: la incertidumbre del modelo, la variabilidad de los factores y la variación residual, también conocida como error cuadrático medio (RMSE), derivada de aspectos como los métodos analíticos empleados para evaluar las respuestas del estudio experimental dinámico. Con esta información, JMP simula miles de experimentos virtuales para estimar la capacidad del proceso. Por ejemplo, si se observa una tasa de defectos superior al 33%, esto indica claramente la necesidad de ajustar los límites de los parámetros, como se muestra en el esquema en pantalla.
En este ejemplo, para el Factor D, observamos una correlación con la respuesta A, especialmente en el extremo superior del rango del factor. Hay una mayor proporción de simulaciones dentro de las especificaciones. Utilizamos un script similar al Perfilador de Espacio de Diseño de JMP, que se introdujo con JMP 17, para visualizar los datos simulados y las tasas de fallos. Los puntos verdes, como se muestra en la matriz del diagrama de dispersión, representan las simulaciones dentro de las especificaciones, mientras que los puntos rojos representan las simulaciones fuera de las especificaciones.
Esta herramienta visual muestra claramente cómo influye cada factor en el rendimiento de su proceso, especialmente en los extremos del rango. Al ajustar manualmente los límites de fábrica, como puede ver a la izquierda, hemos ajustado cada uno de los seis límites, refinando lo que denominamos Rangos Aceptables Comprobados (RAC). En un caso, este ajuste redujo los resultados fuera de especificación del 33 % anterior a menos del 0,1 %, aproximadamente un 0,05 %, lo que representa una mejora sustancial.
Estos rangos aceptables comprobados constituyen la base de una fabricación robusta y reproducible. También definimos los rangos operativos normales (NOR), que son límites más estrictos basados en el rendimiento histórico, la capacidad del equipo y la variabilidad del operador, siempre dentro de las especificaciones de las piezas. Lo repito: los NOR casi siempre se encuentran dentro de las especificaciones de las piezas.
Ahora, vamos a usar el software JMP y realizaremos una demostración del diseño de experimentos, así como su evaluación. El ejemplo que veremos hoy se muestra en la presentación. Este ejemplo tiene cinco respuestas y seis factores. Mediante la evaluación de riesgos de bajo nivel que elaboramos, obtenemos nuestros seis factores, también conocidos como efectos principales. Además, tenemos las múltiples interacciones y ecuaciones cuadráticas incluidas en este estudio.
Tras la evaluación de riesgos de bajo nivel, se identificaron términos alias e interacciones que se excluyeron debido a su escasa influencia o riesgo. Esto resultó en un diseño de experimentos (DoE) de aproximadamente 16 ejecuciones. Para ello, utilizamos nuestro diseño personalizado, la plataforma de diseño D-óptimo en JMP. Una vez finalizado el diseño experimental en el laboratorio, retomamos la fase de evaluación del DoE. En esta etapa, realizamos una verificación de la calidad de los datos al inicio, antes incluso de desarrollar nuestros modelos de ajuste. Analizamos los gráficos de residuos, el gráfico de residuos frente a valores predichos, así como los residuos estudentizados.
Aquí buscamos residuos dispersos aleatoriamente alrededor de cero, lo que indica una distribución normal, como ocurre en este ejemplo. De lo contrario, patrones específicos en los residuos indicarían la presencia de un efecto activo desconocido. Comprobamos la presencia de valores atípicos mediante los residuos estudentizados y los límites de Bonferroni. Estos límites proporcionan un enfoque más conservador, reduciendo el riesgo de detectar erróneamente un punto fuera de tendencia, también conocido como valor atípico.
Ahora bien, ¿cómo detectamos los valores atípicos durante el análisis? Incluso si se detecta un valor atípico fuera de los límites de Bonferroni (el límite rojo que se muestra aquí), esto no significa necesariamente que lo excluyamos automáticamente del conjunto de datos. Se recomienda no eliminar valores atípicos sin una justificación científica, como un error del operador, una desviación del método, etc. En caso de duda, compare modelos con y sin el valor atípico sospechoso, justificando por qué el modelo sin el valor atípico es más representativo.
Una vez verificada la calidad de los datos, procederemos a construir nuestro modelo de ajuste mediante regresión. Utilizamos la eliminación hacia atrás, también conocida como regresión por pasos, guiada por los principios de la jerarquía de efectos, eliminando los términos no significativos del modelo. Solo eliminamos los efectos principales si no están incluidos en términos de orden superior. La interacción se expresa en términos cuadráticos.
¿Cómo sabemos si no están incluidos en los términos de orden superior? Busque el símbolo de intercalación (^) a la derecha de la columna del valor p. Cualquier elemento con este símbolo, o cualquier efecto principal con el símbolo de intercalación, indica que hay una interacción o un efecto cuadrático por encima, lo que significa que es más significativo y está incluido en ese término de orden superior. Nuestro umbral para eliminar los efectos principales, las interacciones y los efectos cuadráticos no significativos de este modelo de ajuste es un valor p mayor que 0,1, manteniendo el valor p para todo el modelo estadísticamente significativo (menor o igual a 0,05).
Aquí se observa la interacción entre el factor C y el factor F. Esta interacción puede eliminarse del modelo. El factor C, al ser el efecto principal, tampoco es significativo (no tiene el símbolo de intercalación), por lo que no se incluye en un término más significativo o de orden superior. A continuación, y nuevamente, mencioné un valor p de 0.1 como umbral para eliminar las interacciones de efectos principales en ecuaciones cuadráticas. Tenemos esta condición límite: la interacción entre el factor D y el factor F.
Aquí, nuevamente, se observa un valor de 0.1 superior al umbral establecido. Lo que haríamos sería eliminar este elemento. Si el RMSE (error cuadrático medio) aumenta al eliminar esta interacción, entonces la exclusión no estaría justificada, ya que aún existe cierta variación desconocida en el modelo.
Sin embargo, si el RMSE disminuyera al eliminar esta interacción del modelo, entonces estaría justificada su eliminación. Procederemos a eliminarla. No obstante, el RMSE aumentó aproximadamente cinco unidades. Por lo tanto, la dejaremos en el modelo. Este es nuestro modelo de ajuste final.
En resumen, el RMSE se utiliza para evaluar la robustez del modelo durante la eliminación de términos. Una vez que tengamos nuestros modelos ajustados, nos centraremos en el punto crítico de la respuesta. Luego, iremos a "Guardar columnas" y guardaremos la fórmula de predicción, así como la fórmula de predicción del error estándar para la respuesta. Esto se utilizará posteriormente para definir nuestros Rangos Aceptables Comprobados (RAC). Pero primero, identificaremos nuestros Parámetros Críticos del Proceso para la respuesta.
Desde aquí, tenemos un script que desarrollamos con nuestro consultor estadístico, como mencioné antes, llamado Parámetros Críticos del Proceso. Haga clic en ese script. Se abrirá una ventana. Haga clic en el modelo de ajuste que tiene abierto, el modelo de ajuste significativo que elaboramos, y luego haga clic en Abrir tablas o Ejecutar. Disculpen. Necesitamos tener abiertas las estimaciones escaladas. Eso fue algo que olvidé. Las estimaciones escaladas deben estar abiertas.
Como mencioné anteriormente, estos son los efectos parciales. Los efectos parciales se utilizan para calcular nuestros parámetros críticos del proceso. Volveremos al script de parámetros críticos del proceso. Ahora haremos clic en Abrir tablas. Aquí se encuentra la parte inicial del cálculo, donde se definen los límites de especificación inferior y superior, que se pueden ingresar si se tienen límites de especificación predefinidos para la respuesta.
Los límites de especificación suelen estar predefinidos. Sin embargo, por ejemplo, si estamos estimando una operación unitaria dentro de un proceso, concretamente una etapa intermedia, es posible que no existan límites para dicha etapa. En estos casos, consideraríamos los datos a escala y utilizaríamos los valores mínimo y máximo de los lotes que cumplen las especificaciones del producto final.
En este caso, si esto tampoco está disponible, contamos con un método predeterminado para definir los límites de especificación de nuestra respuesta, donde utilizamos el 80 % de la media del proceso DoE para el límite inferior y el 150 % para el límite superior. En este ejemplo, ya tenemos un límite de especificación establecido, que en este caso es 350 para el límite superior. Lo ingresaremos aquí, ya que el objetivo de la respuesta E es minimizar.
Luego volvemos a la pantalla del script. Como mencioné antes, usamos un desplazamiento medio del 20 % para definir nuestros criterios de aceptación de CPP. Ya tenemos este enfoque predeterminado ingresado en la fila 3. Ahora haremos clic en Ejecutar. Aquí se calculan los CPP. ¿Cómo definimos el umbral para los CPP? Nuevamente, es mayor que el 20 % del rango de tolerancia o el 20 % de la media. Analizaremos los términos de nuestro modelo con un desplazamiento medio superior al 20 %. Este porcentaje se puede adaptar a las necesidades. Se podría usar el 10 % o el 30 %, pero nosotros usamos el enfoque predeterminado estándar del 20 %.
El script realiza los cálculos de CPP con un multiplicador específico para determinar el efecto total. Sus estimaciones escaladas, también conocidas como efecto medio, se multiplican por un multiplicador de uno o dos. Los efectos principales continuos y las interacciones utilizan un multiplicador de dos, mientras que los factores cuadráticos y categóricos utilizan un multiplicador de uno. De esta forma, las estimaciones escaladas multiplicadas por el multiplicador calculan el efecto total. Luego, el efecto total se divide entre su margen o tolerancia. El valor absoluto de este resultado se convierte en un porcentaje, y este es el valor que se muestra aquí.
Ahora bien, si el desplazamiento medio supera el 20 % del rango de tolerancia, se trata de un parámetro crítico del proceso. Si es inferior al 20 %, se trata de un parámetro no crítico. Así es como definimos los parámetros críticos del proceso (PCP) en nuestro modelo. Este ajuste de la fórmula de predicción del modelo, junto con el error estándar de la fórmula de predicción, se realiza para todas las respuestas en el diseño del experimento. A continuación, accedemos al Perfilador, en la sección de Gráficos, donde utilizamos la herramienta de Perfilado. Esta sección ya está predefinida. Una vez realizado este ejercicio, accedemos a la herramienta de Perfilado para definir los Rangos Aceptables Comprobados para los parámetros del proceso.
Como puede ver, se ha realizado un prellenado en este perfilador. La herramienta Simulador se abrió en el punto de acceso del Perfilador de Predicción. Para mostrar las tasas de defectos, como puede ver aquí, haga clic con el botón derecho en Columnas en la herramienta Simulador. Agregue el PPM, ya que lo utilizamos en nuestra simulación. También agregamos los valores RMSE correspondientes, que representan el ruido aleatorio de las respuestas, como vimos anteriormente.
A continuación, definimos las distribuciones de nuestros factores. Se pueden usar distribuciones triangulares, normales, truncadas, etc., para simular el proceso. Aquí se seleccionó una distribución triangular con los puntos de ajuste de los factores correspondientes del proceso a escala ubicados en el pico, y los extremos inferior y superior, que representan los valores extremos que estudiamos en el diseño. Si las tasas de defectos son demasiado altas, como en este caso (aproximadamente un 33 % fuera de especificación), refinaremos los rangos usando el Perfilador de Espacio de Diseño, disponible en JMP 17 y JMP 18.
Anteriormente, con JMP 15 y 16, contábamos con un script integrado que utilizaba la matriz de diagramas de dispersión, llamado «Límite de Fallo». Esta herramienta mostraba en tiempo real el espacio de diseño general y las tasas de defectos específicas de cada respuesta, lo que facilitaba la toma de decisiones informadas. Aquí definiremos los Rangos Aceptables Comprobados, que posteriormente se revisarán con los equipos de producción para evaluar su viabilidad operativa. Ahora, le cedo la palabra a Martin para que demuestre el Perfilador de Espacio de Diseño en JMP 18.
Gracias, Emmett. Permíteme compartir mi pantalla. Estoy empezando justo donde están las diapositivas 9 y 10 de la presentación, donde teníamos el Profiler. Abro el Profiler aquí de nuevo, el que Emmett te acaba de mostrar.
Si quieres entender qué ocurre en el Profiler, probablemente ya lo sepas, pero tienes las respuestas a la izquierda, los factores a la derecha, abajo, y las simulaciones también. Verás, por supuesto, la tasa de defectos, si has establecido límites de especificación para las distintas respuestas.
Puedes optimizar todo esto usando las funciones de optimización y deseabilidad, y maximizando la deseabilidad. Ya lo he hecho aquí. Así, podrías obtener una respuesta óptima o una configuración de proceso óptima. Sin embargo, para encontrar una prueba de rangos aceptables, esto podría no ser lo más adecuado, ya que la optimización tiende a ir a los extremos en muchos casos. Si tenemos una configuración en el límite de tu espacio de diseño, normalmente no es lo que buscas para demostrar los rangos aceptables, porque desconocemos lo que ocurre en el otro extremo.
Eso no nos ayuda mucho aquí. ¿Cómo podemos solucionarlo? Básicamente, tenemos el Perfilador de Espacio de Diseño, que puede ayudarte. El Perfilador de Espacio de Diseño facilita mucho mejorar la parte que cumple con las especificaciones simplemente pulsando el botón de mover hacia adentro. Tenemos la parte que cumple con las especificaciones a la izquierda. Aquí abajo, de nuevo, tenemos la configuración de factores. Vemos los límites: los límites actuales de la configuración de factores, la parte que cumple con las especificaciones de tus respuestas y la parte total que cumple con las especificaciones.
Ahora, veamos qué sucede. Observamos que ha habido un cambio en esta línea. Esta línea representa el límite inferior del factor D. Este es el límite superior del factor D. En la gráfica, podemos ver que este es el efecto en la porción dentro de especificaciones: al aumentar el límite inferior, también aumenta la porción dentro de especificaciones. Así es como se interpreta.
JMP intenta determinar qué cambio de límite tendrá el mayor impacto en la parte dentro de especificaciones y lo optimiza progresivamente, permitiéndonos continuar con ese proceso. Podemos hacerlo siempre que alcancemos la parte dentro de especificaciones deseada. Digamos que buscamos un 99%, por ejemplo. Así, finalmente estaremos dentro de los límites.
Ahora vemos que la porción dentro de especificaciones es bastante alta para todas las respuestas. Podemos enviar los puntos medios al Profiler. También podemos enviar los límites al Profiler. Aquí tiene opciones para definir los límites. En mi experiencia, el límite normal con 3 Sigma es el más utilizado. Sin embargo, para una mejor visualización, y dado que quiero ser muy conservador en mi respuesta, selecciono el límite uniforme, ya que también quiero que la simulación se encuentre en los límites de los Rangos Aceptables Comprobados en la misma proporción que dentro de ellos.
Ahora vemos el efecto que tuvo. Es un resultado excelente, pero observamos que este método automático generó un rango de ajuste o prueba de aceptabilidad muy limitado para el factor D. Esto podría ser un problema o no. A veces es posible controlar este tipo de factor, pero en muchos casos no lo es. ¿Cómo podemos proceder al respecto?
También vemos que con otros aspectos podemos trabajar prácticamente a nuestra manera. Es entonces cuando entra en juego tu experiencia en la materia y dices: "Quizás queramos reducir algo porque el precio del material, el coste de la energía o cualquier otro factor tiene un mayor impacto, así que queremos reducirlo". Si esto no es realmente importante ni crítico, podemos establecerlo dentro de este rango.
Ahora, para ilustrar cómo podemos abordar esto y obtener rangos más amplios, comenzaré con un nuevo informe. Por supuesto, no es necesario hacerlo, pero para esta demostración, me resultó más útil. Aquí comenzamos de nuevo con la configuración y en el Perfilador de Espacio de Diseño con todas las nuevas configuraciones aquí o la configuración general aquí. Tiene opciones para sortear esto y ver qué sucede en esta especificación, en este rango de diseño. Eso es lo que puede hacer con la creación y conexión de la tabla de datos aleatorios. Si la abre, también puede insertar los diagramas de dispersión del espacio de factores y los diagramas de dispersión de respuesta aquí. Esto creará una tabla de datos simulados aleatorios.
Puedes considerar experiencias adicionales basadas en tu modelo. Te informarán sobre el espacio factorial. Siempre ves el factor. Aquí vemos el factor D. Observas en verde y rojo, similar a lo que Emmett te mostró antes, los elementos que están dentro de las especificaciones y los que no. Para las respuestas, vemos el mismo diagrama de dispersión. Podemos imaginar que valores más altos de D se relacionan con más verde y valores más bajos con más rojo.
Por eso el algoritmo intentó dirigirse hacia esta dirección, ya que es muy obvio que se encuentre en este rango. Sin embargo, es necesario comprender el proceso, y no solo encontrar la mejor porción dentro de las especificaciones, ya que esto puede resultar en límites muy pequeños. Es importante entender qué está sucediendo. Si lo hacemos y realizamos ajustes, se puede observar el efecto que tiene en la porción dentro de las especificaciones para una determinada combinación de factores. Vemos que hay muchos valores en rojo que se salen de las especificaciones, así que los ignoramos y obtenemos, al menos, una mayor proporción de valores en verde.
Entendemos por qué tiende a comportarse así al moverse hacia adentro usando el ajuste de factor D. Sin embargo, queremos ver qué podemos hacer para eliminarlo y comprender realmente su efecto. ¿Qué sucede si cambiamos el ajuste de factor E desde el valor inferior? Observamos que, básicamente, no tiene ningún efecto. Elimina un poco de rojo en la parte inferior, pero también elimina gran parte del verde dentro del rango.
En realidad no ayudó mucho, al menos no para todo. Lo mismo ocurre si, por ejemplo, cambio el límite superior aquí: vemos que disminuye la presencia del verde, así que no conviene modificarlo. Si quieres, puedes seguir la evolución. Si, por ejemplo, modificamos el factor F y decimos: «Queremos ajustarlo a 28, por ejemplo, para obtener una mejor configuración», verás cómo esto afecta al rojo, pero también a las demás respuestas y, sobre todo, a la parte inferior del rango de respuestas D y B.
Eso ya está bastante bien. Podemos hacer lo mismo con otros factores; por ejemplo, podemos usar el factor C si queremos y ver qué efecto tiene. Se trata de comprender mejor el proceso, no solo de encontrar la porción óptima dentro de las especificaciones. Podemos modificar la configuración. Por ejemplo, podemos ir aumentando la configuración gradualmente y observar cómo afecta a los rangos y cómo ajustarlo para obtener un buen rango con matices verdes sin siquiera modificar el factor D. Luego, podemos ajustar el factor D para lograr un rango amplio al final.
Acabo de abrir los resultados finales de este estudio para que puedan verlos nuevamente. Aquí tenemos las áreas verdes que corresponden a la configuración de los factores, pero también pueden ver la configuración de respuesta, principalmente en verde. Podemos llevar esta información al Profiler y observar que tenemos una tasa de defectos muy baja, pero rangos mucho más amplios del factor D al reducir los rangos de los demás factores.
Finalmente, podemos volver a observar el gráfico del límite de falla en una matriz de diagramas de dispersión. Ajusté ligeramente la imagen de la matriz de dispersión mostrada porque prefiero usar la densidad no paramétrica además de los puntos, ya que me permite identificar mejor las regiones de mayor densidad, especialmente cuando se trata de puntos de datos muy cercanos a los límites de especificación. Quiero ver si hay algún punto crítico de radiación o si se trata de un solo punto de datos aislado. Así es como se puede hacer esto con el Perfilador de Espacio de Diseño en JMP y la matriz de diagramas de dispersión. Con esto, le cedo la palabra a Emmett para que concluya la sesión.
Gracias, Martin. Martin y yo esperamos que esta presentación haya demostrado cómo hemos establecido un enfoque sólido basado en datos para identificar sus CPP (Parámetros Críticos del Proceso), así como para definir los Rangos Aceptables Comprobados (RAC) mediante el Diseño de Experimentos (DoE) y el Perfilador del Espacio de Diseño. Comenzamos con un diseño basado en riesgos, adaptado a las necesidades específicas del proceso. Definimos nuestros CPP según su impacto real en los atributos críticos de calidad (CQA) y establecimos los Rangos Aceptables Comprobados mediante simulaciones de procesos y el Perfilador del Espacio de Diseño en JMP 18.
Esta metodología se ha aplicado con éxito a nuestros productos internos, y Miltenyi Biotec apoyó la exitosa presentación de la solicitud de licencia biológica (BLA) de un cliente el año pasado. Esta aprobación representó la primera vez que la FDA aprobó una terapia con receptor de células T (TCR) para tumores sólidos. Muchas gracias por su atención. Martin y yo responderemos a sus preguntas.
