JMP 커뮤니티 여러분, 환영합니다. 저희 강연에 참여해 주셔서 감사합니다. 저는 에밋 조지이고, 오늘 마틴 데멜과 함께하게 되었습니다. 저는 메릴랜드주 게이더스버그에 있는 Miltenyi Biotec의 수석 바이오프로세스 엔지니어입니다. 마틴은 독일 뮌헨에 있는 JMP Statistical Discovery의 수석 JMP 시스템 엔지니어입니다.
오늘은 렌티바이러스 벡터 제조 공정 개발을 가속화하기 위해 실험 설계(DOE)를 활용하는 저희의 접근 방식을 소개하겠습니다. 이 방법론은 현재 게이더스버그에 있는 저희 공정 개발 부서의 여러 고객 프로젝트와 내부 프로그램에 성공적으로 적용되고 있으며, Thomas Little Consulting과의 협력을 통해 개발되었습니다.
기존 데이터 분석 전략을 소개하는 것 외에도, 저희의 관점에서 특히 유용한 몇 가지 보완적인 통찰력을 소개할 것입니다. 발표는 두 부분으로 나뉩니다. 먼저 주제에 대한 전반적인 소개를 하고, 이어서 JMP 소프트웨어를 사용하여 실험 계획을 평가하는 방법을 시연합니다.
본격적으로 시작하기에 앞서, 생명공학 기업으로서 저희가 제공하는 핵심 역량을 간략하게 살펴보겠습니다. Miltenyi Bioindustry는 세포 및 유전자 치료의 CDMO(의약품 위탁생산) 기업이며 Miltenyi Biotec의 사업부입니다. 고객 프로젝트 지원 외에도, 저희는 자체 전문 지식을 활용하여 CAR T 세포 및 T 세포 수용체 치료제를 개발하고 있습니다.
이를 통해 저희는 JMP 규정을 준수하는 렌티바이러스 벡터 및 세포 제품 제조에 대한 심도 있는 실무 경험을 확보했습니다. 당사의 렌티바이러스 벡터 제조 플랫폼은 포괄적입니다. 표준 생산 외에도, 당사의 공정 개발(PD) 팀은 상용화 노력을 지원하기 위해 목표 최적화 및 전문 특성 분석 연구를 제공합니다.
또한, 추가 분석으로 확장 가능한 표준화된 분석 플랫폼을 제공하며, 고객의 세포 제조 시설로의 분석 및 기술 이전을 지원합니다. 당사의 규제 전문가들은 이 전체 과정에 걸쳐 안내를 제공합니다. 본사는 독일 베르기슈글라트바흐에 있으며, 렌티바이러스 벡터 개발 및 세포 처리 시설을 갖추고 있습니다. 또한 게이더스버그, 산호세, 상하이에도 제조 시설을 운영하고 있습니다.
독일에 있는 당사의 주요 JMP 준수 벡터 생산 시설은 테테로우에 있습니다. 대규모 JMP 벡터 생산은 미국 메릴랜드주 게이더스버그에서도 지원되며, 이곳에는 당사의 미국 공정 개발 운영 시설도 있습니다. 당사는 최고 수준의 안전 기준을 기반으로 구축된 3세대 렌티바이러스 벡터 패키징 시스템을 사용합니다.
당사의 공정은 무혈청, 현탁액 기반이며, 완벽하게 확장 가능하며 미국 또는 독일에서 생산 가능합니다. 글로벌 제조업체로서, 당사는 플랫폼 공정을 사용하여 수백 개의 JMP 배치를 생산해 온 풍부한 경험을 바탕으로 합니다.
이 슬라이드는 세포 또는 유전자 치료제가 상용화될 때까지의 제품 수명 주기를 간략하게 보여줍니다. 이 제품 수명 주기의 첫 번째 단계는 제품을 이해하는 것입니다. 먼저 제품과 개발 공정에 대한 지식을 수집해야 합니다. 이 단계의 목표는 제품의 핵심 품질 특성을 정확하게 반영하는 일련의 품질 속성을 정의하는 것입니다. 이 시점에서 전체 공정에 적용되는 공정 매개변수도 고려하게 됩니다.
제품 개발 수명 주기의 두 번째 단계는 프로세스 개발 및 프로세스 특성화입니다. 이 프로세스에 따라 세 가지 위험 평가를 포함한 프로세스 개발 및 프로세스 특성화 단계를 거칩니다.
이어서 제품 수명 주기의 세 번째 부분인 설계 공간 구축에 들어갑니다. 여기서 궁극적으로는 제품 품질이 안전성과 효능 측면에서 보장되는지 확인할 수 있는 제어 전략과 설계 공간을 구축하게 됩니다.
제품 수명 주기의 마지막 단계 또는 4단계는 프로세스 성능 적격성 평가(PPQ)로, 포괄적인 프로세스 검증 단계라고도 합니다. 하지만 이는 최종적인 일회성 적격성 평가 단계로 간주되어서는 안 됩니다. 오히려, 지속적 프로세스 검증(CPV)이라고 부르는 프로세스 검증의 시작을 의미하며, 이는 시간이 지남에 따라 프로세스가 통제 가능한 상태를 유지하도록 보장하기 위한 지속적인 노력입니다.
오늘 Martin과 저는 설계 공간 개발, 설계 공간 정의 방법, 그리고 중요 공정 변수(Critical Process Parameter)를 식별하고 검증된 허용 범위를 설정하는 방법에 대해 집중적으로 다룰 것입니다. 중요 공정 변수는 그 변동성이 중요 품질 속성에 영향을 미치는 공정 변수이므로, 공정에서 원하는 품질을 확보하기 위해 관리 또는 모니터링되어야 합니다.
입증된 허용 범위는 다른 매개변수를 일정하게 유지하면서 이 범위 내에서 작업할 경우 관련 품질 기준을 충족하는 재료가 생산되는 공정 매개변수의 특성화된 범위로 정의됩니다. 먼저 설계 공간이 무엇인지 정의해 보겠습니다. 왼쪽에 도식적으로 표시된 흰색 영역은 규격 내 영역을 나타내고, 음영 처리된 영역은 규격 외 영역을 나타냅니다.
공정 검증에 대한 규제 요건은 아니지만, 규제 당국은 설계 공간 정의를 강력히 권장합니다. 미국 식품의약국(FDA)과 국제의약품기술요건조화위원회(ICH)와 같은 규제 기관은 설계 공간 정의를 강력히 권장하고 지원합니다. 설계 공간의 개념은 의약품 개발, 품질 위험 관리, 의약품 품질 시스템에 대한 지침을 각각 제공하는 ICH 지침(Q8(R2), Q9, Q10)에 명시되어 있습니다.
또한, FDA의 공정 검증 지침서는 공정 검증 수명주기의 일부로서 설계 공간을 이해하고 정의하는 것의 중요성을 강조합니다. ICH Q8(개정판 2)에도 명시된 바와 같이, 설계 공간은 제품 품질을 보장하는 입력 변수들의 다차원적 조합입니다. 설계 공간은 실험 계획법 및 JMP 소프트웨어와 같은 도구를 사용하여 주요 재료 속성과 공정 매개변수를 최적화하는 체계적인 접근 방식을 통해 개발됩니다.
설계 공간은 운영상의 한계와 잠재적인 고장 모드를 식별하여 유연성과 제어력을 모두 제공하며, 궁극적으로 일관된 고품질 생산을 지원하여 지속적으로 품질 기준과 제품 사양을 충족합니다.
설계 공간은 어떻게 생성할까요? 먼저 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 공정 매개변수를 평가하는 저수준 위험 평가부터 시작합니다. 모든 공정 매개변수를 나열하고 특정 반응이나 품질 속성과 연관시킵니다. 그런 다음 매개변수 변동성이 이러한 반응에 어느 정도 영향을 미칠 수 있는지 평가합니다. 매개변수가 가정된 영향이 크거나 그렇지 않다는 것을 시사하는 사전 지식이 없는 경우, 높은 위험 점수(이 경우 6점 또는 9점)를 받았습니다.
반대로, 예상되는 영향이 미미하고 잘 이해된 매개변수는 0점이나 3점과 같은 낮은 위험 점수를 받습니다. 이는 DoE 연구에서 영향이 없는 매개변수를 제외하는 데 도움이 됩니다. 이차방정식에서 상호작용이라고 부르는 고차항(higher-order terms)에도 동일한 논리를 적용합니다. 과학적 이해와 사전 데이터는 연구에 포함할 매개변수를 결정하는 데 중요한 요소입니다.
궁극적으로 이를 통해 맞춤형 DoE 설계를 정의할 수 있습니다. 조사된 모든 모델 항목에는 추가적인 실험 실행이 필요하므로, 정보에 기반한 위험 기반 설계는 범위와 실현 가능성의 균형을 맞추는 데 도움이 됩니다. 저희는 맞춤형 DoE 플랫폼과 JMP 소프트웨어를 사용하여 DoE 연구를 구축합니다. 설계가 완료되면, 습식 실험실에서 실험을 수행하고 데이터를 수집하며, 건식 실험실에서는 입력 변수 또는 요인과 출력 변수 또는 반응 간의 관계를 설명하는 통계 모델을 개발합니다.
이 모델은 주요 공정 매개변수를 식별하는 데 기반이 됩니다. 다시 말해, 매개변수의 변동이 주요 품질 속성에 상당한 영향을 미칩니다. 위험 평가만으로는 주요 공정 매개변수를 식별하기에 충분하지 않습니다. 실험 계획법(DOE)을 통해 측정 가능한 데이터가 필요합니다. 여기서 DoE는 모든 요인과 상호작용이 주요 반응에 미치는 영향을 파악하고 분리하는 데 도움이 되므로 분명히 적합한 방법입니다.
CPP(중요 공정 매개변수)를 정의하기 위해, 연구 내 각 요인의 효과 크기라고도 하는 스케일링된 추정치와 상한 및 하한 규격 한계 사이의 허용 오차 범위를 검토합니다. 실험 계획법 연구에서 반응 평균을 허용 오차의 20% 이상 이동시키는 요인은 중요한 요인으로 간주됩니다. 다시 한번 말씀드리겠습니다. 왼쪽 하단의 모식도에서 볼 수 있듯이, 평균이 허용 오차 범위의 20% 이상 이동하는 요인은 중요 공정 매개변수로 분류됩니다.
중요 공정 변수(CPP)가 파악되면 설계 공간을 사용하여 공정 변수 범위를 정의합니다. 설계 공간은 동적이며 요인 설정에 민감하기 때문에, 몬테카를로 시뮬레이션을 사용하여 배치 간 변동성을 모델링하고, 모든 모델의 견고성을 종합적으로 분석합니다.
이러한 시뮬레이션은 세 가지 주요 변동 요인을 고려합니다. 모델 불확실성, 요인 변동성, 그리고 동적 실험 연구의 반응을 검정하는 데 사용하는 분석 방법 등의 잔차 변동(평균 제곱근 오차 또는 RMSE라고도 함)이 있습니다. JMP는 이 정보를 사용하여 수천 개의 가상 실험을 시뮬레이션하여 공정 능력을 추정합니다. 예를 들어, 결함률이 33%를 초과하는 경우, 화면의 회로도에서 볼 수 있듯이 매개변수 한계를 엄격하게 설정해야 함을 분명히 나타냅니다.
이 예시에서 요인 D의 경우, 특히 요인 범위의 상위 부분에서 반응 A와 상관관계가 있음을 알 수 있습니다. 규격 내 실행 비율이 더 높습니다. JMP 17에서 시작된 JMP 디자인 스페이스 프로파일러와 유사한 스크립트를 사용하여 시뮬레이션 데이터와 고장률을 시각화합니다. 산점도 행렬에서 녹색 점은 규격 내 실행을 나타내고, 빨간색 점은 규격 외 실행을 나타냅니다.
이 시각적 도구는 각 요소가 공정 성능, 특히 극한 범위에서 어떻게 영향을 미치는지 명확하게 보여줍니다. 왼쪽에서 보시는 것처럼, 공장 한계를 수동으로 조정하여 6가지 공장 한계를 각각 조정하고, 검증된 허용 범위(PAR)를 개선했습니다. 한 사례에서는 이러한 조정을 통해 규격 외 결과가 이전 33%에서 0.1% 미만, 약 0.05%로 감소하여 상당한 개선 효과를 보였습니다.
이러한 입증된 허용 범위는 견고하고 재현 가능한 제조의 기반을 형성합니다. 또한, 과거 성능, 장비 성능, 그리고 작업자의 변동성을 기반으로 더욱 엄격한 기준인 정상 작동 범위(NOR)를 정의하며, 항상 부품의 범위 내에서 유지됩니다. 다시 한번 말씀드리지만, NOR은 거의 항상 부품의 범위 내에 있습니다.
이제 JMP 소프트웨어를 사용하여 실험 계획법과 실험 계획법 평가를 시연해 보겠습니다. 오늘 살펴볼 예시는 슬라이드 자료에 나와 있습니다. 이 예시는 다섯 가지 반응, 여섯 가지 요인으로 구성되어 있습니다. 저수준 위험 평가를 통해 주효과라고도 하는 여섯 가지 요인을 도출했습니다. 그리고 이 연구에 포함된 다양한 상호작용과 이차함수를 도출했습니다.
저수준 위험 평가를 통해 영향도나 위험도가 낮다는 이유로 일부 별칭 항이나 상호작용이 제외되었습니다. 따라서 약 16회 실행으로 구성된 DoE 설계를 도출했습니다. 이는 저희가 직접 설계한 방식입니다. JMP의 D-최적 설계 플랫폼이 바로 그것입니다. 습식 실험실에서 이 작업을 수행한 후, 이제 DoE 평가 단계로 돌아갑니다. 여기서는 적합도 모형을 구축하기 전에 데이터 품질 검사를 수행합니다. 여기서는 잔차 플롯, 예측 플롯에 대한 잔차, 그리고 스튜던트화 잔차를 살펴봅니다.
여기서는 잔차가 0 주위에 무작위로 흩어져 있는지, 즉 정규 분포를 나타내는지 확인하고자 하는데, 이 예에서는 정규 분포가 적용됩니다. 그렇지 않으면 잔차의 특정 패턴이 알려지지 않은 활성 효과의 존재를 나타낼 것입니다. 스튜던트화 잔차와 본페로니 한계를 사용하여 이상치를 확인합니다. 이러한 한계는 보다 보수적인 접근법을 제공하여 추세에서 벗어난 지점, 즉 이상치를 잘못 감지할 위험을 줄입니다.
이제 이상치 처리에 대해 알아보겠습니다. 분석 단계에서 이상치를 어떻게 감지할 수 있을까요? 이상치가 본페로니 한계(여기에 표시된 빨간색 한계) 밖에서 감지되었다고 해서 해당 데이터 포인트가 데이터 세트에서 자동으로 제외되는 것은 아닙니다. 운영자 오류, 방법론적 편차 등 과학적 근거 없이 이상치를 제거하지 않는 것이 좋습니다. 확실하지 않은 경우, 의심되는 이상치를 포함한 모델과 포함하지 않은 모델을 비교하고, 이상치가 없는 모델이 더 대표성을 갖는 이유를 근거로 제시하십시오.
데이터 품질 검사를 마쳤으니 이제 실제로 적합도 모델을 구축할 차례입니다. 이는 모델 회귀를 통해 이루어집니다. 효과 계층 구조의 원리에 따라 후진 제거, 즉 단계적 회귀라고 부르는 방법을 사용하여 모델에서 유의하지 않은 항을 제거합니다. 고차 항에 포함되지 않은 주효과만 제거합니다. 다시 한번 말씀드리지만, 상호작용은 이차 함수입니다.
고차 항에 포함되지 않았는지 어떻게 알 수 있을까요? P-값 열 오른쪽에 있는 캐럿 기호를 찾으세요. 캐럿 기호가 있는 항목이나 주효과에 캐럿 기호가 있는 항목은 그 위에 상호작용이나 2차 함수가 있거나, 더 유의미하며 해당 고차 항에 포함되어 있음을 의미합니다. 이 적합 모델 플랫폼에서 유의하지 않거나 유의하지 않은 주효과 상호작용과 2차 함수를 제거하기 위한 임계값은 P-값이 0.1보다 큰 반면, 전체 모델에 대한 P-값은 통계적으로 유의미하므로 0.05 이하로 유지합니다.
여기서 C 요인과 F 요인의 상호작용을 볼 수 있습니다. 이는 모델에서 제거할 수 있습니다. 주효과인 C 요인 역시 유의하지 않고, 캐럿 기호가 없으므로 더 유의미한 항, 즉 고차 항에 포함되지 않습니다. 그런 다음 아래로 내려가서, 이차방정식에서 주효과 상호작용을 제거할 때 P-값 0.1을 임계값으로 사용했다고 다시 언급했습니다. 이는 경계 조건, 즉 D 요인과 F 요인의 상호작용입니다.
여기서도 0.1 값 임계값이 너무 낮습니다. 우리가 할 일은 이 녀석을 제거하는 것입니다. RMSE가 증가하면, 즉 오차에 대한 제곱 평균 제곱근이 증가하면, 이 교호작용을 제거할 때 모델에 여전히 알려지지 않은 변이가 존재하기 때문에 이러한 제외는 타당하지 않습니다.
하지만 이 상호작용을 모델에서 제거했을 때 RMSE가 감소했다면, 이 항 제거는 타당할 것입니다. 이 항을 제거하겠습니다. 하지만 RMSE가 약 5단위 증가했습니다. 이 항은 모델에 그대로 두겠습니다. 이것이 최종 적합 모델입니다.
결론적으로, RMSE는 모델 항 제거 과정에서 모델의 견고성을 평가하는 데 사용됩니다. 적합 모델을 구축한 후, 반응에 대한 위험 지점(Red Hotspot)까지 이동합니다. '열 저장'으로 이동하여 예측 공식과 반응에 대한 표준 오차 예측 공식을 저장합니다. 이는 나중에 검증된 허용 범위(POR)를 정의하는 데 사용됩니다. 하지만 먼저, 해당 반응에 대한 중요 공정 매개변수(Critical Process Parameters)를 정의합니다.
여기에서는 앞서 말씀드렸듯이 통계 컨설턴트와 함께 개발한 중요 공정 매개변수(Critical Process Parameters)라는 스크립트가 있습니다. 이 스크립트를 클릭하면 창이 열립니다. 현재 열려 있는 적합 모델, 즉 저희가 구성한 유의 적합 모델을 클릭하고 "테이블 열기 또는 실행"을 클릭합니다. 죄송합니다. 스케일링된 추정값을 열어 두어야 합니다. 제가 깜빡했던 부분이 하나 있습니다. 스케일링된 추정값은 반드시 열려 있어야 합니다.
앞서 말씀드렸듯이, 이것들은 반쪽 효과입니다. 반쪽 효과는 중요 공정 매개변수(Critical Process Parameter)를 계산하는 데 사용됩니다. 중요 공정 매개변수 스크립트로 돌아가겠습니다. 이제 테이블 열기를 클릭합니다. 여기서 계산의 초기 단계로, 하한 규격 한계와 상한 규격 한계를 살펴보게 되는데, 반응에 대해 미리 정의된 규격 한계가 있는 경우 이들을 입력할 수 있습니다.
규격 한계는 일반적으로 미리 정의되어 있습니다. 그러나 예를 들어, 공정 내 단위 작업을 추정하는 경우, 중간 공정 단계가 있을 수 있습니다. 이 중간 단계에 대한 한계는 존재하지 않을 수 있습니다. 이러한 경우, 실제 규모 데이터를 고려하여 최종 제품 규격을 충족하는 배치의 최소값과 최대값을 사용합니다.
이 경우에도 사용할 수 없다면, 반응의 규격 한계를 정의하는 기본 방식을 사용합니다. 즉, DoE 프로세스 평균의 80%를 하한 규격 한계로, DoE 프로세스 평균의 150%를 상한 규격 한계로 사용합니다. 이 예에서는 규격 한계가 설정되어 있는데, 이 경우 상한 규격 한계는 350입니다. 여기에 이 값을 입력하겠습니다. 반응 E의 반응 목표가 최소화이기 때문입니다.
그런 다음 스크립트 화면으로 돌아갑니다. 앞서 언급했듯이, CPP 허용 기준을 정의하기 위해 20% 평균 이동을 사용합니다. 3행에 이미 기본 접근 방식이 입력되어 있습니다. 이제 "실행"을 클릭합니다. 그러면 CPP가 계산됩니다. CPP의 임계값은 어떻게 정의할까요? 다시 한번 말씀드리지만, 허용 오차 범위의 20% 또는 평균의 20%보다 커야 합니다. 여기서는 평균 이동이 20%를 초과하는 모델 항을 살펴보겠습니다. 이 백분율은 요구 사항에 맞게 조정할 수 있습니다. 10%, 30%를 사용할 수도 있지만, 여기서는 표준 기본 접근 방식인 20%를 사용합니다.
스크립트는 특정 승수를 사용하여 CPP 계산을 수행하여 전체 효과를 계산합니다. 반효과라고도 하는 척도 추정치에 1 또는 2의 승수를 곱합니다. 연속형 주효과와 상호작용 요인은 2의 승수를 사용하고, 이차 및 범주형 요인은 1의 승수를 사용합니다. 따라서 척도 추정치에 승수를 곱하여 전체 효과를 계산합니다. 그런 다음 전체 효과를 마진 또는 허용 오차로 나눕니다. 그 절댓값을 백분율로 계산하여 출력합니다.
다시 말해서, 허용 범위 평균 변화의 20%보다 크면 이제 중요한 공정 매개변수를 보고 있는 것입니다. 20% 미만이면 이제 중요하지 않은 공정 매개변수를 보고 있는 것입니다. 이것이 모델 항 CPP와 그렇지 않은 것을 선언하는 방법입니다. 이 적합 모델 예측 공식, 예측 공식 CPP 연습의 표준 오차는 실험 설계의 모든 반응에 대해 수행됩니다. 그런 다음 그래프 아래의 프로파일러로 이동합니다. 여기서 프로파일러 도구를 사용합니다. 이미 미리 채워져 있습니다. 이 연습을 수행하면 프로파일러 도구로 이동하여 공정 매개변수에 대한 입증된 허용 범위를 정의합니다.
여기에서 볼 수 있듯이 이 프로파일러에 사전 채우기가 수행되었습니다. 시뮬레이터 도구는 예측 프로파일러 핫스팟 아래에서 열렸습니다. 결함률을 표시하려면 여기에서 볼 수 있듯이 시뮬레이터 도구의 열을 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭합니다. 시뮬레이션에서 PPM을 사용하므로 PPM을 추가합니다. 그런 다음 앞서 살펴본 응답의 무작위 노이즈인 RMSE 값도 추가했습니다.
그런 다음 요인 분포를 정의합니다. 삼각 분포, 정규 분포, 절단 분포 등을 사용하여 프로세스를 시뮬레이션할 수 있습니다. 여기서는 규모별 프로세스의 각 요인 설정점이 정점에 위치하도록 삼각 분포를 선택했으며, 하한과 상한 또는 극단은 우리가 연구한 설계의 극단을 나타냅니다. 결함률이 너무 높은 경우(이 경우, 앞서 예시에서 살펴본 바와 같이, 약 33%의 규격 외) JMP 17과 JMP 18의 출시와 함께 디자인 스페이스 프로파일러를 사용하여 범위를 세분화할 것입니다.
이전 JMP 15와 16에서는 산점도 행렬을 사용하는 'Edge of Failure'라는 기본 스크립트가 있었습니다. 이 스크립트는 전반적인 설계 공간과 대응별 결함률을 실시간으로 표시하여 정보에 기반한 의사 결정을 지원하는 도구였습니다. 이를 통해 검증된 허용 범위를 확정하고, 모든 검증된 허용 범위는 운영 타당성을 위해 제조팀과 검토됩니다. 이제 Martin에게 JMP 18의 설계 공간 프로파일러를 시연해 드리겠습니다.
에밋, 고마워요. 제 화면을 공유해 드릴게요. 9번과 10번 슬라이드부터 시작할게요. 프로파일러가 있었던 프레젠테이션이죠. 에밋이 방금 보여드린 프로파일러를 다시 열어 볼게요.
프로파일러에서 무슨 일이 일어나는지 알고 싶다면 이미 알고 계실 겁니다. 왼쪽에는 응답, 오른쪽에는 요인, 그리고 하단에는 시뮬레이션이 있습니다. 물론, 각 응답에 대한 사양 제한을 설정했다면 결함률도 확인할 수 있습니다.
최적화와 바람직성, 그리고 바람직성 극대화를 사용하여 이 모든 것을 최적화할 수 있습니다. 저는 이미 여기에서 해봤습니다. 그러면 최적의 반응이나 최적의 프로세스 설정에 도달할 수 있을 것입니다. 하지만 허용 가능한 범위의 증명을 위해 이 방법은 적절하지 않을 수 있습니다. 최적화는 많은 경우 극단적인 방향으로 진행되는 경향이 있기 때문입니다. 설계 공간의 경계에 설정이 있는 경우, 일반적으로 허용 가능한 범위 증명에 적합한 설정은 아닙니다. 왜냐하면 반대편에 대해서는 아무것도 모르기 때문입니다.
여기서는 별로 도움이 되지 않는 부분입니다. 어떻게 해야 할까요? 기본적으로 디자인 스페이스 프로파일러가 도움이 될 수 있습니다. 디자인 스페이스 프로파일러를 사용하면 "내려가기" 버튼을 누르기만 하면 사양 내 비율을 더 높은 수준으로 쉽게 높일 수 있습니다. 왼쪽에는 사양 내 비율이 있고, 아래쪽에는 계수 설정이 있습니다. 한계값도 볼 수 있습니다. 계수 설정의 현재 한계값과 응답의 사양 내 비율, 그리고 전체 사양 내 비율을 볼 수 있습니다.
이제 안쪽으로 들어가서 무슨 일이 일어나는지 봅시다. 이 선에서 무언가가 변경된 것을 볼 수 있습니다. 이 선은 요인 D의 하한을 나타냅니다. 이 선은 요인 D의 상한을 나타냅니다. 트레이스 선에서 이것이 규격 내 부분에 미치는 영향을 볼 수 있습니다. 하한을 더 높은 값으로 변경하면 규격 내 부분도 더 높아집니다. 이렇게 해석할 수 있습니다.
JMP는 어떤 한계 변화가 사양 내 부분에 가장 큰 영향을 미치는지 파악하고, 이를 더욱 최적화하며, 그 과정을 진행할 수 있습니다. 원하는 사양 내 부분에 도달하는 한 이 과정을 진행할 수 있습니다. 예를 들어 99% 정도를 요청해 보겠습니다. 그러면 마침내 한계에 도달하게 됩니다.
이제 모든 응답에서 사양 내(in-spec) 비율이 상당히 높은 것을 알 수 있습니다. 중간값을 프로파일러로 보낼 수 있습니다. 한계값도 프로파일러로 보낼 수 있습니다. 여기서 원하는 한계값을 선택할 수 있습니다. 제 생각에는 3시그마 한계값을 갖는 정규분포가 자주 사용됩니다. 하지만 더 나은 시각화를 위해, 그리고 저는 매우 방어적이고 보수적인 대응을 원하기 때문에 균일분포를 선택했습니다. 경로의 가장자리에 동일한 양만큼 위치하기를 원하기 때문입니다. 또는 검증된 허용 범위(Proven Acceptable Ranges)의 가장자리에서 시뮬레이션을 동일한 양만큼 진행하는 것도 가능합니다.
이제 어떤 효과가 있었는지 이미 확인했습니다. 훌륭한 결과이지만, 이 자동적인 접근 방식이 요인 D에 대한 매우 작은 설정이나 허용 범위 증명을 초래했음을 알 수 있습니다. 이는 문제가 될 수도 있고 아닐 수도 있습니다. 때로는 해당 유형의 요인을 제어할 수 있지만, 실제로는 그렇지 않은 경우가 많습니다. 어떻게 하면 이 문제를 해결할 수 있을까요?
또한 다른 것들은 기본적으로 원하는 대로 작업할 수 있다는 것을 알고 있습니다. 그러면 해당 분야의 전문성을 바탕으로 "재료 가격이나 에너지 비용 등 어떤 것이 더 큰 영향을 미치기 때문에 무언가를 줄이고 싶을 수도 있습니다. 그래서 줄이고 싶습니다."라고 말할 수 있습니다. 만약 이것이 중요하지 않거나 핵심적이지 않다면, 이 전체 범위에서 "같음"으로 설정할 수 있습니다.
이제 이 문제를 어떻게 해결하고 더 넓은 범위를 얻을 수 있는지 보여주기 위해 새 보고서부터 시작합니다. 물론 꼭 그렇게 할 필요는 없지만, 이 데모에서는 이 보고서가 더 유용하다고 생각했습니다. 여기서는 모든 새 설정이나 일반 설정을 적용하여 설정 및 디자인 공간 프로파일러에서 다시 시작합니다. 이 문제를 해결하고 이 사양, 이 디자인 범위에서 어떤 일이 일어나고 있는지 확인할 수 있는 옵션이 있습니다. 바로 make and connect random 데이터 테이블을 사용하여 할 수 있는 작업입니다. 이 테이블을 열면 요인 공간 산점도와 반응 산점도를 여기에 임베드하여 넣을 수 있습니다. 그러면 무작위 시뮬레이션 데이터 테이블이 생성됩니다.
모델에 기반하여 추가적인 경험을 생각해 볼 수 있습니다. 그들은 요인 공간에 대해 알려줄 것입니다. 항상 요인이 표시됩니다. 여기서는 요인 D를 볼 수 있습니다. 에밋이 이전에 보여드린 것과 유사하게 녹색과 빨간색으로 표시된 것은 규격에 맞는 것과 규격에 맞지 않는 것입니다. 응답에 대해서는 여기에서 동일한 산점도를 볼 수 있습니다. D 값이 높을수록 녹색이 더 많이 나타나고, D 값이 낮을수록 빨간색이 더 많이 나타난다는 것을 이미 짐작할 수 있습니다.
알고리즘이 이 방향으로 나아가려고 했던 이유는 이 범위 내에서 움직이는 것이 매우 명확하기 때문입니다. 하지만 단순히 최적의 사양 내 비율을 찾는 것이 아니라, 그 범위를 정확히 이해해야 합니다. 그렇게 하면 작은 한계에 부딪힐 수 있기 때문입니다. 무슨 일이 일어나고 있는지 이해해야 합니다. 그렇게 하고 이리저리 옮겨 다니면 특정 요인 조합에 대한 사양 내 비율에 어떤 영향을 미치는지 이미 알 수 있습니다. 빨간색이 많이 빠져나가는 것을 확인했으므로 이를 무시하고, 적어도 비율에서 녹색을 더 많이 얻도록 합니다.
요인 설정 D를 사용하여 왜 이런 경향이 안쪽으로 향하는지 살펴보겠습니다. 하지만 이를 어떻게 제거하고 실제로 어떤 영향을 미치는지 이해하고 싶습니다. 요인 E 설정을 아래쪽에서 변경하면 어떻게 될까요? 기본적으로는 큰 영향이 없다는 것을 알 수 있습니다. 아래쪽의 빨간색이 약간 차지하지만, 범위 내의 녹색도 많이 차지합니다.
큰 도움이 되지는 않았습니다. 적어도 모든 면에서는 말이죠. 마찬가지로, 예를 들어 여기서 상한값을 바꾸면 녹색 계열이 더 많이 사라지는 것을 볼 수 있으므로, 그 값을 변경하지 않아도 됩니다. 원하시면 추적 과정을 따라가실 수 있습니다. 예를 들어, F 인자를 선택하고 "예를 들어 F 인자를 28로 낮추면 더 나은 설정이 됩니다."라고 가정해 보겠습니다. 이 설정이 빨간색뿐만 아니라 다른 반응에도, 그리고 D와 B 반응 범위의 아래쪽 부분에도 많은 영향을 미치는 것을 알 수 있습니다.
이미 꽤 훌륭합니다. 다른 요인들에 대해서도 같은 작업을 할 수 있습니다. 예를 들어, 원한다면 요인 C를 적용해서 효과에 어떤 영향을 미치는지 확인할 수 있습니다. 이는 단순히 최상의 사양 부분을 찾는 것이 아니라 이해를 높이는 것입니다. 여기서 설정을 변경할 수 있습니다. 예를 들어, 이 작업을 점점 더 심화시키면 범위에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 요인 D 설정을 건드리지 않고도 녹색 계열의 좋은 지점에 도달하도록 어떻게 변경할 수 있는지 확인할 수 있습니다. 그리고 나머지 작업은 요인 D 설정으로 처리하여 최종적으로 넓은 범위를 얻을 수 있습니다.
이 연구의 최종 결과를 다시 한번 확인해 보세요. 요인 설정에 대한 녹색 영역이 여기에 있고, 반응 설정도 있는데, 주로 녹색으로 표시되어 있습니다. 이 부분을 프로파일러로 다시 가져와 보면 결함률은 매우 낮지만, 다른 요인의 범위를 줄임으로써 요인 D의 범위가 훨씬 넓어졌음을 알 수 있습니다.
마지막으로, 산점도 행렬에서 고장 경계 플롯을 다시 살펴볼 수 있습니다. 표시된 산점도 행렬 이미지를 약간 조정했는데, 점 외에도 비모수 밀도를 사용하는 것을 선호하기 때문입니다. 특히 사양 한계에 매우 가까운 데이터 포인트에 대해 생각할 때 가장 밀도가 높은 영역이 어디인지 더 잘 파악할 수 있기 때문입니다. 여기에 급격한 핫스팟이 있는지, 아니면 단일 데이터 포인트인지 확인하고 싶습니다. JMP의 디자인 스페이스 프로파일러와 산점도 행렬을 사용하면 기본적으로 이러한 작업을 수행할 수 있습니다. 이제 Emmett에게 세션을 마무리하도록 넘기겠습니다.
마틴, 감사합니다. 마틴과 저는 이 프레젠테이션을 통해 DoE와 설계 공간 프로파일러를 사용하여 CPP(주요 공정 매개변수)를 식별하고 입증된 허용 범위(PAR)를 정의하는 데 있어 강력한 데이터 기반 접근 방식을 어떻게 구축했는지 보여주었기를 바랍니다. 저희는 특정 공정 요구 사항에 맞춰 위험 기반 설계를 시작했습니다. CQA에 미치는 실제 영향을 기반으로 CPP를 정의하고, 공정 시뮬레이션과 JMP 18의 설계 공간 프로파일러를 사용하여 입증된 허용 범위를 설정했습니다.
이 방법론은 저희 내부 제품에 성공적으로 적용되었으며, Miltenyi Biotec은 작년에 고객의 BLA(British Drug License) 제출을 성공적으로 지원했습니다. 이번 승인은 FDA가 고형 종양에 대한 T세포 수용체 또는 TCR 치료제를 승인한 첫 번째 사례입니다. 귀 기울여 주셔서 감사합니다. Martin과 저는 이제 질문을 받겠습니다.
