JMPコミュニティの皆様、ようこそ。本日のトークにご参加いただきありがとうございます。私の名前はエメット・ジョージです。本日はマーティン・デメルをお迎えしています。私はメリーランド州ゲイサーズバーグに拠点を置くミルテニー・バイオテックのシニアバイオプロセスエンジニアです。マーティンはドイツのミュンヘンに拠点を置くJMP Statistical DiscoveryのプリンシパルJMPシステムエンジニアです。
本日は、レンチウイルスベクター製造のプロセス開発を加速するための実験計画法を用いたアプローチについてご紹介します。この手法は現在、複数の顧客プロジェクトやゲイザースバーグにあるプロセス開発部門の社内プログラムで効果的に適用されており、トーマス・リトル・コンサルティング社との共同開発です。
確立されたデータ分析戦略の紹介に加え、私たちの視点から特に役立つと思われる、補完的な知見もいくつかご紹介します。プレゼンテーションは2部構成です。まず、トピックの概要を説明し、次にJMPソフトウェアを用いて実験計画を評価する方法のデモンストレーションを行います。
本題に入る前に、バイオテクノロジー企業として私たちが提供するコアコンピテンシーについて簡単にご説明いたします。ミルテニー・バイオインダストリーは、細胞・遺伝子治療のCDMO（再生医療・遺伝子治療）事業として、またミルテニー・バイオテックの一部門として事業を展開しています。クライアントのプロジェクト支援に加え、独自の専門知識を活かし、CAR-T細胞療法およびT細胞受容体療法の開発にも取り組んでいます。
これにより、レンチウイルスベクターおよび細胞製品のJMP準拠製造における豊富な実務経験が得られます。当社のレンチウイルスベクター製造プラットフォームは包括的です。標準的な製造に加え、プロセス開発（PD）チームは、商業化に向けた取り組みを支援するために、ターゲットを絞った最適化と専門的な特性評価研究を提供します。
また、追加のアッセイで拡張可能な標準化された分析プラットフォームも提供しており、お客様の社内細胞製造施設へのアッセイおよび技術移転をサポートします。当社の規制専門家が、このプロセス全体を通してお客様をサポートいたします。本社はドイツのベルギッヒ・グラートバッハにあり、レンチウイルスベクターの開発と細胞処理のための施設を備えています。また、ゲイサーズバーグ、サンノゼ、上海にも製造拠点を有しています。
ドイツのJMP準拠ベクター製造拠点はテテロウにあります。大規模なJMPベクター製造は、米国メリーランド州ゲイサーズバーグでもサポートされており、同拠点には米国におけるプロセス開発拠点も併設されています。当社は、最高水準の安全基準に基づいて構築された第3世代レンチウイルスベクターパッケージングシステムを採用しています。
当社のプロセスは無血清、懸濁液ベースで、完全に拡張可能であり、米国またはドイツで製造可能です。グローバルメーカーとして、当社はプラットフォームプロセスを用いて数百バッチのJMPを製造してきた豊富な経験を活かしています。
このスライドは、細胞治療または遺伝子治療製品の製品ライフサイクルの概要を示しており、商業化に向けて進展しています。この製品ライフサイクルの最初の段階は、製品を理解することです。まずは、製品と開発プロセスの両方に関する知識を収集することから始めます。この段階の目標は、製品の重要な品質特性を正確に反映する一連の品質特性を定義することです。この時点で、プロセス全体に組み込まれるプロセスパラメータについても検討することになります。
製品開発ライフサイクルの2番目の部分は、プロセス開発とプロセス特性評価です。このプロセスに続いて、プロセス開発とプロセス特性評価の段階を経て、3つのリスク評価が複数回実施されます。
これに続いて、製品ライフサイクルの 3 番目の部分である設計空間の確立に入り、最終的には、安全性と有効性の観点から製品の品質が保証されることを保証できる制御戦略と設計空間の両方を確立します。
製品ライフサイクルの最終段階、つまり第4段階は、プロセス稼働性能適格性確認（PPQ）です。これは、包括的なプロセス検証フェーズとも呼ばれます。しかし、これは最終的な1回限りの適格性確認ステップと捉えるべきではありません。むしろ、これは継続的プロセス検証（CPV）と呼ばれる、プロセスが長期にわたって管理された状態を維持するための継続的な取り組みの始まりを示すものです。
本日、マーティンと私は、設計空間の開発、その定義方法、そして重要プロセスパラメータを特定し、実証済み許容範囲を確立する方法について特に焦点を当てます。重要プロセスパラメータとは、その変動が重要な品質特性に影響を与えるプロセスパラメータであり、プロセスが望ましい品質を生み出すことを保証するために、管理または監視する必要があります。
実証済み許容範囲とは、他のパラメータを一定に保ちながら、この範囲内で操作することで、関連する品質基準を満たす材料を生産できるプロセスパラメータの特性化された範囲として定義されます。まずは設計空間とは何かを定義しましょう。左側に模式的に示すように、白い領域は仕様範囲内の領域、灰色の領域は仕様範囲外の領域を表しています。
プロセスバリデーションの規制要件ではありませんが、規制当局はデザインスペースの定義を強く推奨しています。米国食品医薬品局（FDA）などの規制当局や、医薬品規制調和国際会議（ICH）もこれを強く推奨し、支持しています。デザインスペースの概念は、医薬品開発、品質リスク管理、医薬品品質システムに関するガイダンスを提供するICHガイドライン（Q8(R2)、Q9、Q10など）に概説されています。
さらに、FDAのプロセスバリデーションガイダンス文書では、プロセスバリデーションライフサイクルの一環としてデザインスペースを理解し定義することの重要性が強調されています。ICH Q8（第2版）にも概説されているように、デザインスペースとは、製品品質を保証する入力変数の多次元的な組み合わせです。これは、実験計画法やJMPソフトウェアなどのツールを用いて、重要な材料特性とプロセスパラメータを最適化する体系的なアプローチによって開発されます。
設計空間は、動作限界と潜在的な故障モードを特定することで柔軟性と制御性の両方を提供し、最終的には定められた品質基準と製品仕様を一貫して満たす一貫した高品質の生産をサポートします。
設計空間はどのようにして生成するのでしょうか？まず、潜在的に影響を及ぼす可能性のあるプロセスパラメータを評価する低レベルのリスク評価から始めます。これらのプロセスパラメータをすべてリスト化し、特定の応答または品質特性と関連付けます。次に、パラメータの変動がこれらの応答にどの程度影響を与えるかを評価します。パラメータの影響度が高いと想定される場合、または影響度が低いことを示唆する事前知識がない場合、そのパラメータには高いリスクスコア（この場合は6または9）が与えられます。
逆に、十分に理解され、影響が最小限であると予想されるパラメータには、0または3などの低リスクスコアが与えられます。これにより、影響の少ないパラメータをDoE研究から除外することができます。同様の考え方を、二次方程式における相互作用と呼ばれる高次項にも適用します。どのパラメータを研究に含めるかを決定する際には、科学的理解と事前データが鍵となります。
これにより、最終的に、カスタマイズされたDoE設計を定義することが可能になります。調査対象となるすべてのモデル項には追加の実験実行が必要となるため、情報に基づいたリスクベースの設計は、範囲と実現可能性のバランスをとるのに役立ちます。私たちは、カスタムDoEプラットフォームとJMPソフトウェアを使用してDoE研究を構築します。設計が完了すると、ウェットラボで実験を実施してデータを収集し、ドライラボでは入力変数または因子と出力変数または応答の関係を記述する統計モデルを構築します。
このモデルは、重要プロセスパラメータを特定するための基礎となります。繰り返しますが、重要プロセスパラメータとは、変動が重要な品質特性に重大な影響を与えるパラメータです。リスク評価だけでは重要プロセスパラメータを特定するには不十分であることを強調しておきます。実験計画法（DOE）による測定可能なデータが必要です。DOEは、あらゆる因子と相互作用が重要な応答に与える影響を特定し、分離するのに役立つため、ここで最適な手法です。
CPP（重要工程パラメータ）を定義するには、研究における各因子の効果量とも呼ばれる尺度推定値と、仕様の上限と下限の間の許容範囲を検討します。ある因子が、実験計画法における応答の平均値を許容範囲の20%以上シフトさせる場合、その因子は重要とみなされます。もう一度繰り返しますが、左下の図に示すように、平均値が許容範囲の20%以上シフトする場合、その因子は重要工程パラメータとして分類されます。
重要工程パラメータ（CPP）が特定されると、設計空間を用いて工程パラメータの範囲を定義します。設計空間は動的であり、因子設定に敏感であるため、モンテカルロシミュレーションを用いてバッチ間の変動をモデル化し、すべてのモデルの堅牢性を、1つの応答から検証します。
これらのシミュレーションでは、3つの主要な変動要因を考慮します。モデルの不確実性、因子変動、そして残差変動（RMSEとも呼ばれます）です。残差変動は、動的実験研究からの応答をテストするために使用する分析手法などから生じます。JMPはこれらの情報を用いて、数千もの仮想実験をシミュレートし、工程能力を推定します。例えば、欠陥率が33%を超える場合、画面上の図に示すように、パラメータの制限値を厳しくする必要があることが明確に示されます。
この例では、因子Dは応答Aとの相関関係が見られ、特に因子範囲の上限で顕著です。規格内実行の割合が高くなっています。シミュレーションデータと不良率を視覚化するために、JMP 17で導入されたJMPの設計空間プロファイラーに似たスクリプトを使用しています。散布図マトリックスに示されている緑の点は規格内実行を表し、赤の点は規格外実行を表しています。
この視覚的なツールは、各要因がプロセスパフォーマンスにどのように影響するかを明確に示しており、特に範囲の両端において顕著です。左側に表示されているように、工場の制限値を手動で調整することで、6つの工場制限値をそれぞれ調整し、「実証済み許容範囲」（PAR）と呼ばれる値を精緻化しました。あるケースでは、この調整により、規格外の結果が以前の33%から0.1%未満、約0.05%に減少し、大幅な改善が見られました。
これらの実証済み許容範囲は、堅牢で再現性の高い製造の基盤となります。また、過去の実績、装置の能力、オペレーターのばらつきに基づいて、より厳しい制限値である通常動作範囲（NOR）も定義しており、常に部品の許容範囲内となります。繰り返しますが、NORはほぼ常に部品の許容範囲内です。
ここからはJMPソフトウェアを使い、実験計画法とその評価のデモを見ていきます。本日ご紹介する例はスライド資料に示されています。この例には5つの反応、6つの因子があります。作成した低レベルのリスク評価を通して、6つの因子、つまり主効果が得られます。そして、この研究で使用した多数の交互作用と二次関数があります。
低水準リスク評価では、影響度が低い、またはリスクが低いため、特に除外された別名項や交互作用がいくつかありました。その結果、約16回の試行からなるDoE計画が策定されました。これは、JMPのD最適計画プラットフォームであるカスタム計画を使用する方法です。ウェットラボでこれを実行したら、DoE評価フェーズに戻ります。ここでは、適合モデルを構築する前の段階で、いわゆるデータ品質チェックを実行します。ここでは、残差プロット、予測値ごとの残差プロット、そしてスチューデント化残差を確認します。
ここで確認したいのは、残差がゼロ付近にランダムに散らばっているか、つまり正規分布を示しているかです。この例ではまさにその通りです。そうでなければ、残差に特定のパターンが見られる場合、未知の有効効果の存在を示唆することになります。外れ値の確認には、スチューデント化残差とボンフェローニ限界を用います。これらの限界はより保守的なアプローチを提供するため、トレンドから外れた点、いわゆる外れ値を誤って検出するリスクを軽減します。
さて、外れ値の処理についてです。分析フェーズで外れ値を検出するにはどうすればよいでしょうか？たとえBonferroni限界（つまり、ここで示されている赤い限界）の外側に外れ値が検出されたとしても、必ずしもそのデータポイントをデータセットから自動的に除外するわけではありません。操作ミス、手法の逸脱など、何らかの科学的な根拠がない限り、外れ値を削除しないことを推奨します。確信が持てない場合は、外れ値と疑われるモデルの有無を比較し、外れ値のないモデルの方がより代表的である理由を裏付けてください。
データ品質チェックが完了したので、いよいよモデル回帰を用いて適合モデルを構築します。ここでは、効果階層の原則に基づき、後方除去法（ステップワイズ回帰）と呼ばれる手法を用いて、モデルから有意でない項を除去します。高次の項に含まれていない主効果のみを除去します。繰り返しますが、交互作用は2次関数で表されます。
これらが高次の項に含まれていないかどうかは、どのようにしてわかるのでしょうか？P値列の右側にあるキャレット記号を探してください。キャレット記号が付いているもの、または主効果にキャレット記号が付いているものは、その上位に交互作用または二次関数、つまりより有意な二次関数が存在し、その高次の項に含まれていることを意味します。この適合モデルプラットフォームから、有意でない、または有意でない主効果、交互作用および二次関数を除外するための閾値は、P値が0.1を超え、モデル全体のP値が統計的に有意、つまり0.05以下を維持することです。
ここでは、因子Cと因子Fの交互作用が見られます。これはモデルから除去できます。主効果である因子Cも有意ではなく、キャレット記号も付いていないため、より有意な項、つまり高次の項には含まれていません。次に、二次関数で主効果の交互作用を除去する際の閾値として、先ほども述べたようにP値0.1を設定しています。因子Dと因子Fの交互作用は境界条件として存在します。
ここでも、0.1 という閾値に達しています。この交互作用を除外することになります。この交互作用を除外すると、RMSE（つまり二乗平均平方根誤差）が増加する場合、モデル内にまだ未知の変動が存在するため、この除外は正当化されません。
しかし、この交互作用をモデルから除去するとRMSEが実際に減少するのであれば、この項の除去は正当化されるでしょう。この項は除去することにします。しかし、RMSEは約5単位増加しました。これはモデルに残しておきます。これが最終的な適合モデルです。
RMSEは、基本的にここでの結論ですが、モデル項の除去におけるモデルの堅牢性を評価するために使用されます。適合モデルが完成したら、応答の赤いホットスポットに進みます。「列の保存」に進み、応答の予測式と標準誤差予測式を保存します。これは後で実証済み許容範囲（POR）を定義する際に使用します。まずは、応答の重要プロセスパラメータを特定します。
ここから、先ほどお話ししたように、統計コンサルタントと共同開発した「重要工程パラメータ」というスクリプトがあります。このスクリプトをクリックするとウィンドウが開きます。現在開いている適合モデル、つまり私たちが作成した重要な適合モデルをクリックし、「テーブルを開くか実行」をクリックしてください。申し訳ありません。尺度推定値を開いておく必要があります。一つ忘れていました。尺度推定値は開いている必要があります。
先ほどお話ししたように、これらは半効果です。この半効果は、重要工程パラメータの計算に使用されます。重要工程パラメータのスクリプトに戻り、「テーブルを開く」をクリックします。ここで計算の最初の部分が表示され、下限仕様限界と上限仕様限界を確認できます。応答の仕様限界が事前に定義されている場合は、基本的にこれらの値を入力できます。
仕様限界は通常、事前に定義されています。しかし、例えば、プロセス内の単位操作を推定する場合、中間工程の限界値が存在しないことがあります。このような場合、実規模データを考慮し、最終製品の仕様を満たすバッチの最小値と最大値を使用します。
この場合、これも利用できない場合は、応答の仕様限界を定義するためのデフォルトのアプローチがあります。DoEプロセス平均の80%を下限仕様限界に、DoEプロセス平均の150%を上限仕様限界に使用します。この例では、仕様限界が設定されており、上限仕様限界は350です。ここでそれを入力します。これは、応答Eの応答目標が最小化であるためです。
次にスクリプト画面に戻ります。先ほども述べたように、CPPの許容基準を定義するために平均シフトを20%とします。このデフォルトのアプローチは既に3行目に入力されています。「実行」をクリックします。ここでCPPが計算されます。CPPの閾値をどのように定義するのでしょうか？繰り返しますが、許容範囲の20%、つまり平均値の20%以上です。ここでは、平均シフトが20%を超えるモデル項を検討します。このパーセンテージは、必要に応じて調整できます。10%や30%を使用することもできますが、ここでは標準的なデフォルトのアプローチである20%を使用します。
このスクリプトは、特定の乗数を用いてCPP計算を実行し、完全効果を算出します。スケール推定値（半効果とも呼ばれます）に1または2の乗数を掛けます。連続的な主効果と交互作用には2、二次関数とカテゴリ因子には1の乗数を使用します。そして、スケール推定値に乗数を掛けることで完全効果を計算します。そして、この完全効果をマージンまたは許容値で割ります。その絶対値がパーセンテージに計算され、それが出力されます。
また、許容範囲の平均シフトが 20% を超える場合は、重要プロセスパラメータを見ていることになります。20% 未満の場合は、重要でないプロセスパラメータを見ていることになります。これが、モデル項 CPP とそうでないかの宣言方法です。この適合モデル予測式、予測式 CPP の標準誤差演習は、実験計画のすべての応答に対して実行されます。次に、グラフの下のプロファイラーに移動します。ここでプロファイラーツールを使用します。これはすでに事前入力されています。この演習を実行したら、プロファイラーツールを使用して、プロセスパラメータの実証済みの許容範囲を定義します。
ご覧のとおり、このプロファイラーでは事前入力が行われています。シミュレーターツールは予測プロファイラーのホットスポットで開かれています。ここでご覧のとおり、欠陥率を表示するには、シミュレーターツールの列を右クリックします。シミュレーションではPPMを使用しているため、PPMを追加してください。さらに、先ほど確認したように、応答のランダムノイズであるRMSE値も追加しました。
次に、因子分布を定義します。三角形、正規分布、切り捨て分布などを使用してプロセスをシミュレーションできます。ここでは三角形分布を選択し、大規模プロセスからの各因子設定点をピークに配置し、下限と上限、つまり両極端は、設計を検討した両極端を表しています。欠陥率が高すぎる場合（この場合は、以前の例でも確認したように、約33%が規格外でした）、JMP 17、そしてJMP 18の登場により、設計空間プロファイラーを使用して範囲を再度精緻化します。
JMP 15と16では、散布図マトリックスを使った「Edge of Failure（故障の境界）」という組み込みスクリプトがありました。これは基本的に、設計空間全体とレスポンス固有の欠陥率をリアルタイムで表示し、情報に基づいた意思決定を支援するツールでした。ここで実証済み許容範囲を最終決定し、その後、製造チームと共に運用上の実現可能性についてレビューを行います。さて、この段階ではMartinにバトンタッチして、JMP 18の設計空間プロファイラーのデモを行ってもらいます。
ありがとう、エメット。画面を共有させてください。プレゼンテーションのスライド9と10のあたり、プロファイラーの画面から始めます。エメットが先ほどお見せしたプロファイラーをもう一度開きます。
プロファイラーで何が起こっているのか理解したい方は、おそらく既にご存知でしょうが、左側にレスポンス、右側下部に要因、そしてシミュレーション結果が表示されています。もちろん、各レスポンスに仕様限界が設定されている場合は、欠陥率も表示されます。
最適化と望ましさ、そして望ましさの最大化を使って全体を最適化できます。私はここで既にこれを行いました。そうすれば、おそらく最適な応答、あるいは最適なプロセス設定に到達するでしょう。しかし、許容範囲の証明を求めるという目的においては、これは必ずしも適切な方法ではないかもしれません。なぜなら、最適化は多くの場合極端な方向に行きがちだからです。設計空間の端にある設定は、通常、許容範囲の証明には適していません。なぜなら、ここでは反対側について何も知らないからです。
これはここではあまり役に立ちません。どうすれば対処できるでしょうか？基本的には、設計空間プロファイラーが役立ちます。設計空間プロファイラーを使えば、「内側に移動」ボタンを押すだけで、簡単に仕様内比率を引き上げることができます。左側に仕様内比率が表示されています。下部には因子設定が表示されています。ここで限界値を確認できます。因子設定の現在の限界値、そしてレスポンスの仕様内比率と全体の仕様内比率が表示されます。
では、内側に進んで何が起こるか見てみましょう。この線に何か変化が見られます。この線は因子Dの下限値を表しています。これは因子Dの上限値です。トレース線を見ると、下限値を高い値に変更すると、規格内成分への影響が分かります。つまり、規格内成分も高くなります。このように解釈できます。
JMPは、どの限界値の変更が規格内割合に最も影響を与えるかを見つけ出し、それをさらに最適化していきます。そして、それに従って作業を進めていきます。望ましい規格内割合に達するまで、この作業は続けられます。例えば99%とか、そういう値を目指してみましょう。そうすれば、ついに限界値に到達します。
これで、すべての応答において仕様内の割合が非常に高いことがわかります。中間値をプロファイラーに送信できます。また、限界値もプロファイラーに送信できます。ここでは、どのような限界値を設定するかを選択できます。私は通常、3シグマの限界値を持つ正規分布を使用します。しかし、視覚化を良くするため、そして応答において非常に慎重かつ慎重になりたいため、均一分布を選択します。パスの端でも同量になるようにしたいからです。あるいは、実証済み許容範囲の端でも同量でシミュレーションを実行したい場合もあります。
すでにどのような効果があったかは分かっています。素晴らしい結果ですが、この自動アプローチによって、因子Dの設定、あるいは許容範囲の証明が非常に小さくなってしまったことが分かります。これは問題になるかどうかは分かりません。この種の因子は制御できる場合もありますが、実際にはそうではない場合が多いのです。この点をどのように改善していくべきでしょうか？
他の項目については、基本的に自由に設定できます。そこで、あなたの専門知識が役立ちます。「材料費やエネルギーコストなど、何か影響が大きいものを削減したい場合があります。そのため、削減したい項目があります。」これがそれほど重要でなければ、この範囲全体に設定することが可能です。
さて、これをどのように処理してより広い範囲を取得するかを説明するために、新しいレポートから始めます。もちろん、これを行う必要はありませんが、このデモでは、新しいレポートの方が便利だと感じました。ここで、設定からやり直し、設計空間プロファイラーで、ここにあるすべての新しい設定、またはここにある一般設定をすべて確認します。これらの設定を回避して、この仕様、この設計範囲で何が起こっているかを確認するためのオプションがあります。これは、ランダムデータテーブルの作成と接続で実行できることです。これを開くと、因子空間散布図と応答散布図をここに埋め込んで配置することもできます。これにより、ランダムシミュレーションデータテーブルが作成されます。
モデルに基づいて、追加の経験について考えてみましょう。因子空間について説明してくれます。因子は常に表示されます。ここに因子Dがあります。エメットが以前示したものと同様に、緑と赤で、規格内と規格外のものが示されています。応答については、同じ散布図が表示されています。Dの値が高いほど緑が強く、Dの値が低いほど赤が強くなることが既に想像できます。
アルゴリズムがこの方向に進もうとしたのは、この範囲内に収まるのは非常に明白だったからです。しかし、単に仕様範囲内の最良の部分を見つけるだけでは不十分で、理解を深める必要があります。そうすると、わずかな限界値しか得られない可能性があります。何が起こっているのかを理解することが大切です。このようにして変化させてみると、特定の因子の組み合わせにおいて、仕様範囲内の部分にどのような影響があるかが分かります。赤が大量に出ているのがわかるので、それを無視して、少なくとも比率の中で緑を増やします。
係数Dの設定値を使うと、なぜ内側に移動する傾向があるのかが分かります。しかし、これを解消するにはどうすれば良いのか、そしてそれが実際にどのような影響を与えるのかを知りたいのです。係数Eの設定値を下から変更するとどうなるでしょうか？基本的には、ほとんど影響がないことがわかります。下側では少し赤みがかっていますが、この範囲内では緑もかなり多くなっています。
あまり効果はありませんでした。少なくとも全てにおいてではありません。例えば、ここで上限値を変更すると、緑がかった部分がより多く削られるので、緑は動かしたくないのです。よろしければ、トレースを追ってみてください。例えば、係数Fについて「例えば28にしたいので、ここの設定を良くしたい」とすると、赤色だけでなく、他のレスポンス、そしてレスポンスDとレスポンスBの範囲の下部にも大きな影響があることがわかります。
すでにかなり良いですね。他の因子についても同様に行うことができます。例えば、必要に応じて因子Cを取り上げて、それが効果にどのような影響を与えるかを確認できます。これは理解を深めることであり、単に仕様範囲内の最適な部分を見つけるだけではありません。ここで設定を変更できます。例えば、これをさらに進めていくと、これが範囲にどのような影響を与えるか、そして因子Dの設定に触れることなく、緑がかった適切な位置に収まるようにどのように変更できるかを確認できます。残りの作業は因子Dの設定で行い、最終的に広い範囲に到達できます。
この調査の最終結果を開いて、もう一度確認してみましょう。因子設定が緑色の領域になっているのが分かります。また、応答設定も確認してみましょう。主に緑色の部分です。これをプロファイラーに戻すと、欠陥率は非常に低いものの、他の因子の範囲を狭めたことで因子Dの範囲が大幅に広がっていることがわかります。
最後に、散布図マトリックスで、破損エッジプロットをもう一度見てみましょう。散布図マトリックスの画像を少し調整しました。ドットに加えてノンパラメトリック密度を使うのが好きなためです。ノンパラメトリック密度を使うと、最も密度の高い領域がどこにあるかをより正確に把握できます。特に、仕様限界に非常に近いデータポイントについて考えると、ここに放射線ホットスポットがあるか、それとも単一のデータポイントだけなのかを確認したいからです。JMPの設計空間プロファイラーと散布図マトリックスを使えば、基本的にこれが可能です。それでは、セッションを締めくくるために、エメットにバトンタッチします。
マーティン、ありがとうございます。マーティンと私は、このプレゼンテーションで、CPP（重要工程パラメータ）を特定し、DoEとデザインスペースプロファイラーを用いて実証済み許容範囲（PAR）を定義するための堅牢なデータ駆動型アプローチを確立できたことをお見せできたことを願っています。私たちは、特定のプロセスニーズに合わせたリスクベースの設計から始めました。CPPはCQAへの実際の影響に基づいて定義し、プロセスシミュレーションとJMP 18のデザインスペースプロファイラーを用いて実証済み許容範囲を確立しました。
この手法は当社の社内製品にも適用され、ミルテニー・バイオテックは昨年、クライアントのBLA申請をサポートし、承認取得に成功しました。この承認は、固形がんに対するT細胞受容体（TCR）療法がFDAに承認された初めてのケースです。ご清聴ありがとうございました。それでは、マーティンと私が質疑応答にお答えします。
