Benvenuti, community JMP, e grazie per aver partecipato alla nostra conferenza. Mi chiamo Emmett George e oggi sono qui con Martin Demel. Sono un Senior Bioprocess Engineer presso Miltenyi Biotec, con sede a Gaithersburg, Maryland. Martin è un Principal JMP Systems Engineer presso JMP Statistical Discovery, con sede a Monaco di Baviera, Germania.
Oggi presenteremo il nostro approccio all'utilizzo della progettazione di esperimenti per accelerare lo sviluppo di processi per la produzione di vettori lentivirali. Questa metodologia è attualmente applicata con successo in numerosi progetti dei clienti e programmi interni all'interno del nostro reparto di sviluppo processi di Gaithersburg, ed è stata sviluppata in collaborazione con Thomas Little Consulting.
Oltre a presentare la nostra consolidata strategia di analisi dei dati, introdurremo anche alcuni spunti complementari che, dal nostro punto di vista, risultano particolarmente utili. La presentazione sarà divisa in due parti. In primo luogo, un'introduzione generale all'argomento, seguita da una dimostrazione di come utilizziamo il software JMP per valutare la progettazione degli esperimenti.
Prima di addentrarci nell'argomento, vorrei brevemente evidenziare le competenze chiave che offriamo come azienda biotecnologica. Miltenyi Bioindustry opera come CDMO per la terapia cellulare e genica e come divisione di Miltenyi Biotec. Oltre a supportare i progetti dei clienti, applichiamo le nostre competenze anche allo sviluppo di terapie CAR-T e recettori delle cellule T.
Questo ci garantisce una profonda esperienza pratica nella produzione di vettori lentivirali e prodotti cellulari conformi allo standard JMP. La nostra piattaforma di produzione di vettori lentivirali è completa. Oltre alla produzione standard, il nostro team di Sviluppo di Processo (PD) fornisce studi di ottimizzazione mirati e caratterizzazione specializzata a supporto degli sforzi di commercializzazione.
Offriamo inoltre una piattaforma analitica standardizzata che può essere ampliata con test aggiuntivi e supportiamo il trasferimento di test e tecnologie agli impianti di produzione cellulare interni dei clienti. I nostri esperti normativi forniscono assistenza durante l'intero processo. La nostra sede centrale si trova a Bergisch Gladbach, in Germania, con impianti per lo sviluppo di vettori lentivirali e la processazione cellulare. Disponiamo inoltre di siti produttivi a Gaithersburg, San Jose e Shanghai.
Il nostro principale stabilimento di produzione di vettori conformi allo standard JMP in Germania si trova a Teterow. La produzione di vettori JMP su larga scala è supportata anche a Gaithersburg, nel Maryland, negli Stati Uniti, dove si trovano anche le nostre attività di sviluppo dei processi negli Stati Uniti. Utilizziamo un sistema di confezionamento per vettori lentivirali di terza generazione, costruito secondo i più elevati standard di sicurezza.
I nostri processi sono privi di siero, basati su sospensioni e completamente scalabili, e possono essere prodotti sia negli Stati Uniti che in Germania. In qualità di produttore globale, vantiamo una vasta esperienza derivante dalla produzione di centinaia di lotti JMP utilizzando il nostro processo di piattaforma.
Questa diapositiva fornisce una panoramica del ciclo di vita di un prodotto di terapia cellulare o genica nel suo percorso verso la commercializzazione. La prima parte di questo ciclo di vita è la comprensione del prodotto. Si inizia con l'acquisizione di informazioni sia sul prodotto che sul processo da sviluppare. L'obiettivo in questa fase è definire un insieme di attributi di qualità che riflettano accuratamente le caratteristiche qualitative critiche del prodotto. A questo punto, si prenderanno in considerazione anche i parametri di processo che influenzano l'intero processo.
La seconda parte del ciclo di vita dello sviluppo del prodotto è lo sviluppo e la caratterizzazione del processo. Seguendo questo processo, si passa attraverso le fasi di sviluppo e caratterizzazione del processo con una molteplicità di tre valutazioni del rischio.
Successivamente, si passa alla definizione dello spazio di progettazione, la terza parte del ciclo di vita del prodotto, in cui si arriva infine alla definizione sia della strategia di controllo sia dello spazio di progettazione, in cui è possibile garantire la qualità del prodotto in termini di sicurezza ed efficacia.
La fase finale del ciclo di vita del prodotto, o fase quattro, è la Process Performance Qualification o PPQ, nota anche come fase di convalida del processo. Tuttavia, questa non deve essere considerata come una fase di qualificazione finale una tantum. Segna invece l'inizio di quella che chiamiamo verifica continua del processo o CPV, uno sforzo continuo per garantire che il processo rimanga sotto controllo nel tempo.
Oggi, Martin e io ci concentreremo in particolare sullo sviluppo dello spazio di progettazione, sui metodi che utilizziamo per definirlo e su come identificare i parametri critici di processo e stabilire intervalli di accettabilità comprovati. Un parametro critico di processo è un parametro di processo la cui variabilità ha un impatto su un attributo critico di qualità e pertanto deve essere controllato o monitorato per garantire che il processo produca la qualità desiderata.
L'intervallo accettabile comprovato è definito come un intervallo caratterizzato di un parametro di processo per il quale il funzionamento entro tale intervallo, mantenendo costanti gli altri parametri, si tradurrà nella produzione di un materiale che soddisfa i criteri di qualità pertinenti. Iniziamo con la definizione di spazio di progettazione. Schematicamente mostrato a sinistra, l'area bianca rappresenta la regione entro le specifiche, mentre la regione ombreggiata o l'area ombreggiata rappresentano la regione fuori dalle specifiche.
Sebbene non sia un requisito normativo per la convalida dei processi, le autorità di regolamentazione raccomandano vivamente di definire il proprio spazio di progettazione. Questa attività è fortemente incoraggiata e supportata da agenzie di regolamentazione come la Food and Drug Administration statunitense, nonché dall'International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, altrimenti noto come ICH. I concetti dello spazio di progettazione sono delineati nelle linee guida ICH come Q8(R2), Q9 e Q10, che forniscono indicazioni rispettivamente sullo sviluppo farmaceutico, sulla gestione del rischio di qualità e sui sistemi di qualità farmaceutica.
Inoltre, il documento guida sulla convalida dei processi della FDA sottolinea l'importanza di comprendere e definire lo spazio di progettazione come parte del ciclo di vita della convalida dei processi. Descritto anche nell'ICH Q8 (Revisione 2), lo spazio di progettazione è una combinazione multidimensionale di variabili di input che garantiscono la qualità del prodotto. Viene sviluppato attraverso un approccio sistematico, ottimizzando gli attributi critici dei materiali e i parametri di processo utilizzando strumenti come la progettazione degli esperimenti e il software JMP.
Lo spazio di progettazione garantisce flessibilità e controllo identificando i limiti operativi e le potenziali modalità di guasto, supportando in definitiva una produzione costantemente di alta qualità per soddisfare costantemente gli standard qualitativi e le specifiche del prodotto stabiliti.
Come generiamo lo spazio di progettazione? Iniziamo con una valutazione del rischio di basso livello che valuta i parametri di processo potenzialmente influenti. Elencheremo tutti questi parametri di processo e li assoceremo a risposte specifiche o attributi di qualità. Quindi valutiamo il grado in cui la variabilità dei parametri potrebbe influenzare tali risposte. Se un parametro ha un impatto presunto elevato o se non ci sono conoscenze pregresse che suggeriscano il contrario, gli viene assegnato un punteggio di rischio elevato, come in questo caso un sei o un nove.
Al contrario, i parametri ben compresi con un'influenza attesa minima ricevono punteggi di rischio bassi, come zero o tre. Questo aiuta a escludere i parametri non influenti dallo studio DoE. Applichiamo la stessa logica ai termini di ordine superiore, quelli che chiamiamo interazioni quadratiche. La comprensione scientifica e i dati precedenti sono fondamentali per decidere quali includere nello studio.
In definitiva, questo ci consente di definire un progetto DoE personalizzato. Ogni termine del modello studiato richiede un'ulteriore esecuzione sperimentale, quindi un progetto basato sul rischio e informato aiuta a bilanciare ambito e fattibilità. Realizziamo i nostri studi DoE utilizzando la piattaforma DoE personalizzata e il software JMP. Una volta progettati, il laboratorio umido esegue gli esperimenti e raccoglie i dati, mentre il laboratorio secco sviluppa un modello statistico che descrive la relazione tra le variabili o i fattori di input e le variabili di output o le risposte.
Questo modello costituisce la base per l'identificazione dei Parametri Critici di Processo. Ancora una volta, si tratta di parametri la cui variazione ha un impatto significativo sugli attributi critici di qualità. Sottolineiamo che la sola valutazione del rischio non è sufficiente per identificare i Parametri Critici di Processo. Sono necessari dati misurabili derivanti dalla progettazione degli esperimenti. In questo caso, il DoE è chiaramente il metodo di scelta, in quanto aiuta a influenzare e isolare l'influenza di ogni fattore e interazione sulle risposte critiche.
Per definire i CPP o Parametri Critici di Processo, esaminiamo le stime in scala, altrimenti note come dimensione dell'effetto di ciascun fattore nello studio, nonché l'intervallo di tolleranza tra i limiti di specifica superiore e inferiore. Un fattore è considerato critico se sposta la media della risposta di oltre il 20% della tolleranza nello studio di progettazione sperimentale. Lo ripeto ancora una volta. Un fattore è classificato come Parametro Critico di Processo se la media si sposta di oltre il 20% dell'intervallo di tolleranza, come mostrato nello schema in basso a sinistra.
Una volta identificati i parametri critici di processo (CPP), lo spazio di progettazione viene utilizzato per definire gli intervalli dei parametri di processo. Poiché lo spazio di progettazione è dinamico e sensibile alle impostazioni dei fattori, utilizziamo simulazioni Monte Carlo per modellare la variabilità da lotto a lotto ed esplorare la robustezza di tutti i modelli a partire dalle risposte messe insieme.
Queste simulazioni tengono conto di tre fonti chiave di variazione. L'incertezza del modello, la variabilità dei fattori e la variazione residua, nota anche come Root Mean Square Error (RMSE), derivante da fattori come i metodi analitici utilizzati per testare le risposte del proprio studio sperimentale dinamico. Utilizzando queste informazioni, JMP simula migliaia di esperimenti virtuali per stimare la capacità del processo. Ad esempio, se osserviamo un tasso di difettosità superiore al 33%, ciò segnala chiaramente la necessità di restringere i limiti dei parametri, come mostrato nello schema qui a schermo.
In questo esempio, per il fattore D, osserviamo una correlazione con la risposta A, soprattutto all'estremità superiore dell'intervallo di fattori. Vi è una percentuale maggiore di esecuzioni conformi alle specifiche. Utilizziamo uno script simile al Design Space Profiler di JMP, originariamente sviluppato con JMP 17, per visualizzare i dati simulati e i tassi di errore. I punti verdi, come mostrato qui nella matrice del diagramma di dispersione, rappresentano le esecuzioni conformi alle specifiche, mentre i punti rossi rappresentano le esecuzioni fuori specifiche.
Questo strumento visivo mostra chiaramente come ogni fattore influenzi le prestazioni del processo, soprattutto agli estremi dell'intervallo. Regolando manualmente i limiti di fabbrica, come potete vedere a sinistra, abbiamo modificato ciascuno dei sei limiti di fabbrica, perfezionando quelli che chiamiamo Intervalli Accettabili Comprovati o PAR. In un caso, questa regolazione ha ridotto i risultati fuori specifica dal precedente 33% a meno dello 0,1%, circa lo 0,05%, un miglioramento sostanziale.
Questi intervalli accettabili comprovati costituiscono la base per una produzione affidabile e riproducibile. Definiamo anche gli intervalli operativi normali (NOR), ovvero limiti più restrittivi basati sulle prestazioni storiche, sulla capacità delle apparecchiature e sulla variabilità dell'operatore, sempre entro i limiti dei componenti. Lo ripeto, i NOR sono quasi sempre entro i limiti dei componenti.
A questo punto, utilizzeremo il nostro software JMP e mostreremo una dimostrazione del nostro disegno sperimentale e della sua valutazione. L'esempio che analizzeremo oggi è illustrato nelle slide. Questo esempio presenta cinque risposte, sei fattori. Attraverso la valutazione del rischio di basso livello che abbiamo elaborato, abbiamo poi i nostri sei fattori, altrimenti noti come effetti principali. Abbiamo poi una moltitudine di interazioni e di equazioni quadratiche che sono state incluse in questo studio.
Durante la valutazione del rischio di basso livello, alcuni termini alias o alcune interazioni non sono stati specificamente inclusi a causa della bassa influenza o del basso rischio. Siamo arrivati a un progetto DoE di circa 16 esecuzioni. Ecco come utilizziamo il nostro progetto personalizzato. È la piattaforma di progettazione D-ottimale in JMP. Una volta eseguita questa operazione in laboratorio, torniamo alla fase di valutazione DoE. Qui eseguiamo quello che chiamiamo un controllo della qualità dei dati all'inizio, prima ancora di costruire i nostri modelli di adattamento. Esaminiamo i grafici dei residui, residuo per grafico previsto, così come i residui studentizzati.
Qui cerchiamo di vedere se i residui sono distribuiti casualmente attorno allo zero, indicando una distribuzione normale, come nel caso di questo esempio. Altrimenti, pattern specifici nei residui indicherebbero la presenza di un effetto attivo sconosciuto. Verifichiamo la presenza di valori anomali utilizzando i residui studentizzati e i limiti di Bonferroni. Poiché questi limiti forniscono un approccio più conservativo, riducono il rischio di rilevare erroneamente un punto fuori tendenza, altrimenti noto come valore anomalo.
Ora, la gestione dei valori anomali. Come possiamo individuare un valore anomalo durante la nostra fase di analisi? Anche quando un valore anomalo viene rilevato al di fuori dei limiti di Bonferroni, come il limite rosso mostrato qui, ciò non significa necessariamente che escluderemo automaticamente questo punto dati dal set di dati. Si raccomanda di non rimuovere i valori anomali senza una giustificazione scientifica, che si tratti di un errore dell'operatore, di una deviazione del metodo, ecc. In caso di dubbi, eseguire confronti tra modelli con e senza il valore anomalo sospetto, supportando la giustificazione del motivo per cui il modello senza il valore anomalo è più rappresentativo.
Ora che abbiamo completato il controllo della qualità dei dati, metteremo insieme il nostro modello di adattamento, e lo faremo attraverso la regressione del modello. Utilizziamo quella che chiamiamo eliminazione all'indietro, una regressione graduale, guidata dai principi della gerarchia degli effetti, rimuovendo dal nostro modello i termini non significativi. Rimuoviamo solo gli effetti principali, se non inclusi nei termini di ordine superiore. Anche in questo caso, l'interazione avviene in quadratiche.
Come facciamo a sapere se non sono inclusi nei termini di ordine superiore? Dovrai cercare questo simbolo di accento circonflesso qui a destra della colonna del valore P. Qualsiasi elemento con un simbolo di accento circonflesso o qualsiasi effetto principale con un simbolo di accento circonflesso significa che c'è un'interazione o un'equazione quadratica al di sopra di esso, o che è più significativa, inclusa in quel termine di ordine superiore. La nostra soglia per rimuovere le interazioni degli effetti principali e le equazioni quadratiche che sono insignificanti o non significative da questa piattaforma di modelli di adattamento è un valore P maggiore di 0,1, mantenendo il nostro valore P per l'intero modello statisticamente significativo, quindi inferiore o uguale a 0,05.
Qui si vede questo fattore di interazione C per il fattore F. Questo può essere rimosso dal modello. Si vede che il fattore C, in quanto effetto principale, è anch'esso insignificante, non ha il simbolo di accento circonflesso, quindi non è incluso in un termine più significativo, di ordine superiore. Poi scendiamo, e ancora una volta, ho menzionato un valore P di 0,1 come soglia quando si rimuovono le interazioni degli effetti principali nelle equazioni quadratiche. Abbiamo questa condizione al contorno, l'interazione tra il fattore D e il fattore F.
Anche in questo caso, la soglia di 0,1 è ancora incerta. Quello che faremmo è procedere e rimuovere questo elemento. Se l'RMSE aumenta, e quindi, di nuovo, il rapporto tra radice quadratica media e errore, quando eliminiamo questa interazione, allora questa esclusione non sarebbe giustificata perché c'è una variazione sconosciuta ancora presente nel modello.
Tuttavia, se l'RMSE fosse diminuito rimuovendo questa interazione dal modello, allora la rimozione di questo termine sarebbe giustificata. Procederemo quindi con la rimozione. Tuttavia, l'RMSE è aumentato di circa cinque unità. Procederemo quindi e lo lasceremo nel modello. Questo è il nostro modello di adattamento finale.
L'RMSE, in conclusione, viene utilizzato per valutare la robustezza del modello durante la rimozione dei termini. Una volta assemblati i nostri modelli di adattamento, andremo al punto rosso per la risposta. Andremo su "Salva colonne" e salveremo la formula di previsione e la formula di previsione dell'errore standard per la risposta. Questo verrà utilizzato in seguito per definire i nostri intervalli accettabili comprovati o i nostri POR. Ma prima di tutto, identificheremo i nostri parametri di processo critici per la risposta.
Da qui, abbiamo uno script sviluppato con il nostro consulente statistico, come ho detto prima, chiamato "Parametri di processo critici". Clicchi su quello script. Si aprirà una finestra. Clicchi sul modello di adattamento attualmente aperto, il modello di adattamento significativo che abbiamo messo insieme, e clicchi su "Apri tabelle o esegui". Mi scuso. Dobbiamo avere le stime scalate aperte. Questa è una cosa che ho dimenticato. Le stime scalate devono essere aperte.
Come ho accennato in precedenza, questi sono i semieffetti. I semieffetti vengono utilizzati per calcolare i nostri Parametri Critici di Processo. Torniamo allo script dei Parametri Critici di Processo. Ora clicchiamo su "Apri tabelle". Qui, si apre la parte iniziale del calcolo, in cui si osservano i limiti di specifica inferiori e superiori, dove è possibile inserirli se si hanno limiti di specifica predefiniti per la risposta.
I limiti di specifica sono normalmente predefiniti. Tuttavia, ad esempio, se stiamo stimando un'operazione unitaria all'interno di un processo, ovvero una fase intermedia del processo, i limiti per questa fase intermedia potrebbero non esistere. In questi casi, considereremo i dati su larga scala e utilizzeremo i valori minimo e massimo di questi lotti che soddisfano le specifiche del prodotto finale.
In questo caso, se anche questo non è disponibile, abbiamo un approccio predefinito per definire i limiti di specifica della nostra risposta, in cui utilizziamo l'80% della media del processo DoE per il limite di specifica inferiore e il 150% della media del processo DoE per il limite di specifica superiore. In questo esempio, abbiamo un limite di specifica in vigore, che in questo caso è 350 per il limite di specifica superiore. Procediamo e lo inseriamo qui. Questo perché l'obiettivo della risposta E è minimizzare.
Torniamo quindi alla schermata dello script. Di nuovo, come ho detto prima, utilizziamo uno spostamento medio del 20% per definire i criteri di accettazione del CPP. Abbiamo già inserito questo approccio predefinito nella riga 3. Ora clicchiamo su Esegui. Qui vengono calcolati i CPP. Come definiamo la soglia per i CPP? Di nuovo, è maggiore del 20% dell'intervallo di tolleranza o del 20% della media. Esamineremo i termini del nostro modello con uno spostamento medio superiore al 20%. Questa percentuale può essere adattata alle proprie esigenze. Si potrebbe voler utilizzare il 10% o il 30%, ma noi utilizziamo l'approccio predefinito standard del 20%.
Lo script esegue i calcoli del CPP con un moltiplicatore specifico per determinare l'effetto completo. Le stime scalate, note anche come semi-effetto, vengono moltiplicate per un moltiplicatore pari a uno o due. Gli effetti principali continui e le interazioni utilizzano un moltiplicatore pari a due, mentre le stime quadratiche e i fattori categorici utilizzano un moltiplicatore pari a uno. Quindi, moltiplicando le stime scalari per il moltiplicatore, si ottiene l'effetto completo. L'effetto completo viene quindi diviso per il margine o la tolleranza. Il valore assoluto di tale valore viene quindi calcolato in percentuale, ed è questo il risultato.
D'altra parte, se siamo superiori al 20% dello spostamento medio dell'intervallo di tolleranza, stiamo ora esaminando un parametro di processo critico. Se siamo inferiori al 20%, stiamo ora esaminando un parametro di processo non critico. È così che dichiariamo i CPP del nostro termine modello rispetto a quelli non critici. Questa formula di previsione del modello di adattamento, l'errore standard della formula di previsione, l'esercizio CPP viene eseguito per tutte le risposte nella progettazione dell'esperimento. Quindi arriveremmo al Profiler sotto Grafico. È qui che utilizziamo lo strumento Profiler. Ho già questo precompilato. Una volta eseguito questo esercizio, arriviamo allo strumento Profiler per definire i nostri intervalli accettabili comprovati per i parametri di processo.
Come potete vedere qui, è stato effettuato un precompilazione su questo Profiler. Lo strumento Simulatore è stato aperto sotto l'hotspot del Prediction Profiler. Per visualizzare i tassi di difetto, come potete vedere qui, dovete cliccare con il pulsante destro del mouse su Colonne per lo strumento Simulatore. Aggiungete il PPM, perché lo utilizziamo nella nostra simulazione. Quindi abbiamo aggiunto anche i valori RMSE, che rappresentano il rumore casuale delle risposte, come abbiamo visto in precedenza.
Definiamo quindi le nostre distribuzioni fattoriali. È possibile utilizzare distribuzioni triangolari, normali, troncate, ecc. per simulare il processo. Qui è stata selezionata una distribuzione triangolare con i rispettivi set point fattoriali del processo su scala reale situati al picco, con gli estremi inferiore e superiore o gli estremi che rappresentano gli estremi che abbiamo studiato. Se i tassi di difettosità sono troppo elevati, che in questo caso, come abbiamo visto anche nel nostro esempio precedente, erano fuori specifica di circa il 33%. Perfezioneremo i nostri intervalli utilizzando il Design Space Profiler, ancora una volta, con l'avvento di JMP 17 e ora di JMP 18.
In precedenza, con JMP 15 e 16, avevamo uno script integrato che utilizzava la matrice di dispersione denominata "Edge of Failure". Si trattava sostanzialmente di uno strumento che visualizzava in tempo reale lo spazio di progettazione complessivo e i tassi di difettosità specifici per ogni risposta, supportando un processo decisionale informato. È qui che definiremo gli intervalli di accettabilità comprovati, che verranno poi esaminati con i team di produzione per verificarne la fattibilità operativa. A questo punto, passerò la parola a Martin per illustrare il Design Space Profiler in JMP 18.
Grazie, Emmett. Lasciami solo condividere il mio schermo. In pratica, parto dalle diapositive 9 e 10 della presentazione, dove abbiamo visto questo Profiler. Apro di nuovo il Profiler, quello che Emmett ti ha appena mostrato.
Se vuoi capire cosa succede nel Profiler, probabilmente lo sai già, ma hai le risposte a sinistra, i fattori a destra, in basso, e qui hai anche le simulazioni. Puoi vedere, ovviamente, il tasso di difetto, se hai impostato un limite di specifiche per le diverse risposte.
È possibile ottimizzare il tutto utilizzando "ottimizza", "desiderabilità" e "massimizza la desiderabilità". L'ho già fatto qui. Quindi si arriva forse a una risposta ottimale o a un'impostazione di processo ottimale. Tuttavia, ai fini della ricerca di una dimostrazione di intervalli accettabili, questa potrebbe non essere la cosa giusta da fare, perché l'ottimizzazione tende a spingersi agli estremi in molti casi. Se abbiamo un'impostazione al limite dello spazio di progettazione, in genere non è quella che si desidera avere per la dimostrazione di intervalli accettabili, perché non sappiamo nulla dell'altro lato.
Questo è un aspetto che non ci aiuta molto. Come possiamo gestirlo? Fondamentalmente, c'è il Design Space Profiler che può aiutarti in questo. Il Design Space Profiler semplifica notevolmente il raggiungimento della parte "in-spec" a un livello superiore, semplicemente premendo il pulsante "Sposta verso l'interno". Abbiamo la parte "in-spec" a sinistra. Abbiamo le impostazioni dei fattori qui in basso, di nuovo. Vediamo i limiti. I limiti attuali delle impostazioni dei fattori, e vediamo la parte "in-spec" delle tue risposte e la parte "in-spec" complessiva.
Ora, andiamo avanti e vediamo cosa succede. Vediamo che qualcosa è stato modificato su questa linea. Questa linea rappresenta il limite inferiore per il fattore D. Questo è il limite superiore per il fattore D. Possiamo vedere sulla linea di tracciamento che questo è l'effetto sulla porzione conforme alle specifiche quando modifichiamo il limite inferiore a un valore più alto, si tradurrà anche in una porzione conforme alle specifiche più alta. Ecco come si può interpretare la cosa.
JMP cerca di scoprire quale modifica al limite avrà il maggiore impatto sulla porzione in-spec e di ottimizzarla ulteriormente, e possiamo procedere in questo modo. Possiamo farlo finché non raggiungiamo la porzione in-spec desiderata. Chiediamo forse il 99% o qualcosa del genere. A quel punto saremo finalmente arrivati ai tuoi limiti.
Ora vediamo che la porzione in-spec è piuttosto elevata per tutte le risposte. Possiamo inviare i punti medi al Profiler. Possiamo anche inviare i limiti al Profiler. Qui puoi scegliere quali limiti vuoi impostare. La normale con limiti a 3 Sigma è spesso usata, secondo me. Ma per una migliore visualizzazione, e poiché voglio essere molto difensivo e conservativo nella mia risposta, seleziono l'uniforme perché voglio anche essere al limite del percorso nella stessa quantità. Oppure avere la simulazione nella stessa quantità ai limiti degli Intervalli Accettabili Comprovati rispetto all'interno.
Ora, vediamo già quale effetto ha avuto. È un ottimo risultato, ma vediamo che questo approccio automatico ha prodotto impostazioni o prove molto piccole di un intervallo accettabile per il fattore D. Questo potrebbe essere un problema o meno. A volte è possibile controllare quel tipo di fattore, ma spesso non è proprio così. Come possiamo procedere in questo senso?
Vediamo anche che con altri possiamo lavorare come vogliamo. Poi entra in gioco la tua competenza in materia, quando dici: "Potremmo voler ridurre qualcosa perché il prezzo del materiale o il costo dell'energia o qualsiasi altra cosa abbia un impatto maggiore, quindi vogliamo ridurlo". Se questo non è importante, non è critico, allora possiamo impostarlo come tale in questo intervallo.
Ora, per illustrare come possiamo gestire questa situazione e ottenere intervalli più ampi, inizio con un nuovo report. Naturalmente, non è necessario farlo, ma per questa demo l'ho trovato più utile. Qui ricominciamo con le impostazioni e il Design Space Profiler con tutte le nuove impostazioni qui o le impostazioni generali qui. Avete opzioni per aggirare questo problema e vedere cosa succede in questa specifica, in questo intervallo di progettazione. Questo è ciò che potete fare con la tabella di dati casuali "Crea e connetti". Se la aprite, potete anche incorporare i grafici a dispersione dello spazio fattoriale e i grafici a dispersione della risposta qui e inserirli. Questo creerà una tabella di dati casuali simulati.
Puoi pensare a ulteriori esperienze basate sul tuo modello. Ti parleranno dello spazio fattoriale. Vedi sempre il fattore. Qui vediamo il fattore D. Vedi in verde e rosso, in modo simile a quanto mostrato da Emmett prima, le cose che sono conformi alle specifiche e quelle che non lo sono. Per le risposte, vediamo lo stesso diagramma di dispersione qui. Possiamo già immaginare che valori più alti di D siano correlati a più verde e valori più bassi di D siano correlati a più rosso.
Ecco perché l'algoritmo ha cercato di procedere in questa direzione, perché è molto ovvio procedere in questo intervallo. Tuttavia, è necessario comprendere e non limitarsi a trovare la porzione migliore in-spec, perché ciò potrebbe comportare limiti minimi. Bisogna capire cosa sta succedendo. Se lo facciamo e ci spostiamo, vediamo già quale effetto ha sulla porzione in-spec per una certa combinazione di fattori. Vediamo che c'è molto rosso in uscita, quindi lo ignoriamo e otteniamo almeno più verdi nel rapporto.
Vediamo perché tende a farlo spostandosi verso l'interno utilizzando l'impostazione del fattore D. Tuttavia, vogliamo vedere cosa possiamo fare per eliminarlo e capire realmente quale effetto abbia. Cosa succede se modifichiamo l'impostazione del fattore E dal basso? Vediamo che in pratica non ha alcun effetto. Prende un po' di rosso qui in basso, ma prende anche molto verde all'interno dell'intervallo qui.
Non è stato di grande aiuto, almeno non per tutto. Lo stesso vale se, ad esempio, modifico il limite superiore qui, vediamo che elimina più verdastro, quindi non vogliamo spostarlo. Puoi seguire le tracce se vuoi. Se, ad esempio, scegliamo il fattore F e iniziamo a dire: "Vogliamo portarlo a 28, ad esempio, così abbiamo un'impostazione migliore qui", vedi come questo ha un effetto sul rosso qui, ma anche sulle altre risposte e molto nella parte inferiore qui dell'intervallo di risposta D e B.
Questo è già abbastanza buono. Possiamo fare lo stesso per altri fattori, ad esempio, possiamo prendere il fattore C se vogliamo e vedere come cambia l'effetto. Si tratta di acquisire comprensione e non solo di trovare la porzione migliore in base alle specifiche. Possiamo modificare le impostazioni qui. Ad esempio, continuando a procedere, possiamo vedere come questo influisce sui range e come modificarlo in modo da trovarsi in una buona posizione del verde senza nemmeno toccare l'impostazione del fattore D, e possiamo fare il resto con l'impostazione del fattore D e ottenere un intervallo ampio alla fine.
Ho appena aperto i risultati finali di questo studio in modo che possiate vederli di nuovo. Qui abbiamo le aree verdi dove ci troviamo con le impostazioni dei fattori, ma vediamo anche le impostazioni di risposta, principalmente quelle verdi. Possiamo riportare tutto al Profiler e vedere che abbiamo un tasso di difettosità molto basso, ma intervalli molto più ampi del fattore D riducendo gli intervalli per gli altri fattori.
Infine, possiamo dare un'occhiata di nuovo al grafico del limite di guasto in una matrice di dispersione. Ho appena modificato leggermente l'immagine della matrice di dispersione mostrata perché mi piace usare la densità non parametrica in aggiunta ai punti, perché mi dà una migliore percezione di dove si trovino le regioni più dense, soprattutto quando penso a punti dati molto vicini ai limiti di specifica. Voglio vedere se c'è un hotspot rad qui o si tratta di un singolo punto dati? In pratica, è così che si può fare con il Design Space Profiler in JMP e la matrice di dispersione. Con questo, passo la parola a Emmett per concludere la sessione.
Grazie, Martin. Martin e io speriamo che questa presentazione abbia dimostrato come abbiamo definito un solido approccio basato sui dati per identificare i vostri CPP o Parametri Critici di Processo, nonché per definire i Proven Acceptable Range (PAR) utilizzando DoE e il Design Space Profiler. Siamo partiti da una progettazione basata sul rischio, adattata alle specifiche esigenze di processo. Abbiamo definito i nostri CPP in base al loro impatto effettivo sui CQA e abbiamo stabilito i Proven Acceptable Range (PAR) con simulazioni di processo e il Design Space Profiler in JMP 18.
Questa metodologia è stata applicata con successo ai nostri prodotti interni e Miltenyi Biotec ha supportato un cliente nella presentazione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (BLA) lo scorso anno. Questa approvazione è stata la prima volta che la FDA ha approvato una terapia basata sul recettore delle cellule T o TCR per i tumori solidi. Grazie mille per l'attenzione. Martin e io risponderemo ora alle vostre domande.
