Willkommen in der JMP-Community und vielen Dank für Ihre Teilnahme an unserem Vortrag. Mein Name ist Emmett George, und ich freue mich, heute Martin Demel hier begrüßen zu dürfen. Ich bin Senior Bioprocess Engineer bei Miltenyi Biotec in Gaithersburg, Maryland. Martin ist Principal JMP Systems Engineer bei JMP Statistical Discovery in München.
Heute stellen wir unseren Ansatz zur Beschleunigung der Prozessentwicklung für die Herstellung lentiviraler Vektoren mithilfe von Versuchsplanung vor. Diese Methodik wird derzeit erfolgreich in mehreren Kundenprojekten und internen Programmen unserer Prozessentwicklungsabteilung in Gaithersburg angewendet und wurde in Zusammenarbeit mit Thomas Little Consulting entwickelt.
Neben der Vorstellung unserer etablierten Datenanalysestrategie werden wir Ihnen einige ergänzende Erkenntnisse präsentieren, die aus unserer Sicht besonders hilfreich sind. Die Präsentation gliedert sich in zwei Teile: Zunächst geben wir eine allgemeine Einführung in das Thema, anschließend demonstrieren wir die Verwendung der JMP-Software zur Bewertung von Versuchsdesigns.
Bevor wir ins Detail gehen, möchte ich kurz unsere Kernkompetenzen als Biotechnologieunternehmen vorstellen. Miltenyi Bioindustry ist als CDMO (Auftragsentwicklungs- und -herstellungsunternehmen) für Zell- und Gentherapien tätig und gehört zu Miltenyi Biotec. Neben der Unterstützung von Kundenprojekten setzen wir unsere Expertise auch für die Entwicklung eigener CAR-T-Zell- und T-Zell-Rezeptor-Therapien ein.
Dies verschafft uns fundierte praktische Erfahrung in der JMP-konformen Herstellung von lentiviralen Vektoren und Zellprodukten. Unsere Produktionsplattform für lentivirale Vektoren ist umfassend. Über die Standardproduktion hinaus bietet unser Prozessentwicklungsteam (PD) gezielte Optimierungen und spezialisierte Charakterisierungsstudien zur Unterstützung der Kommerzialisierung.
Wir bieten außerdem eine standardisierte Analyseplattform, die um zusätzliche Assays erweitert werden kann, und unterstützen den Assay- und Technologietransfer in die internen Zellproduktionsanlagen unserer Kunden. Unsere Zulassungsexperten begleiten Sie durch den gesamten Prozess. Unser Hauptsitz befindet sich in Bergisch Gladbach, Deutschland, mit Einrichtungen für die Entwicklung lentiviraler Vektoren und die Zellverarbeitung. Weitere Produktionsstätten befinden sich in Gaithersburg, San Jose und Shanghai.
Unsere wichtigste Produktionsstätte für JMP-konforme Vektoren in Deutschland befindet sich in Teterow. Die großtechnische JMP-Vektorproduktion wird auch in Gaithersburg, Maryland, USA, unterstützt, wo sich zudem unsere US-Prozessentwicklung befindet. Wir verwenden ein Lentivirus-Vektor-Verpackungssystem der dritten Generation, das höchsten Sicherheitsstandards entspricht.
Unsere Verfahren sind serumfrei, suspensionsbasiert und vollständig skalierbar und können sowohl in den USA als auch in Deutschland durchgeführt werden. Als globaler Hersteller verfügen wir über umfassende Erfahrung aus der Produktion hunderter JMP-Chargen mit unserem Plattformverfahren.
Diese Folie bietet einen Überblick über den Produktlebenszyklus eines Zell- oder Gentherapieprodukts bis hin zur Markteinführung. Der erste Schritt ist das Produktverständnis. Dazu sammeln Sie zunächst Informationen über Ihr Produkt und den zu entwickelnden Prozess. Ziel dieser Phase ist es, Qualitätsmerkmale zu definieren, die die kritischen Qualitätsmerkmale des Produkts präzise widerspiegeln. In diesem Stadium berücksichtigen Sie auch die Prozessparameter, die in den gesamten Prozess einfließen.
Der zweite Teil des Produktentwicklungszyklus umfasst die Prozessentwicklung und -charakterisierung. Im Anschluss daran durchläuft das Produkt die Phasen der Prozessentwicklung und -charakterisierung mit einer Vielzahl von drei Risikobewertungen.
Anschließend kommen wir zur Festlegung des Gestaltungsraums, dem dritten Teil des Produktlebenszyklus, in dem wir letztendlich sowohl die Kontrollstrategie als auch den Gestaltungsraum festlegen, in dem sichergestellt werden kann, dass die Produktqualität in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit gewährleistet ist.
Der letzte Teil des Produktlebenszyklus, Phase vier, ist die Prozessleistungsqualifizierung (PPQ), auch bekannt als übergeordnete Prozessvalidierungsphase. Diese sollte jedoch nicht als einmaliger, abschließender Qualifizierungsschritt betrachtet werden. Vielmehr markiert sie den Beginn der kontinuierlichen Prozessverifizierung (CPV), eines fortlaufenden Prozesses, der sicherstellt, dass der Prozess langfristig unter Kontrolle bleibt.
Heute werden Martin und ich uns speziell mit der Entwicklung des Designraums, den Methoden zu seiner Definition und der Identifizierung kritischer Prozessparameter sowie der Festlegung bewährter akzeptabler Bereiche befassen. Ein kritischer Prozessparameter ist ein Prozessparameter, dessen Variabilität einen Einfluss auf ein kritisches Qualitätsmerkmal hat und daher kontrolliert oder überwacht werden muss, um sicherzustellen, dass der Prozess die gewünschte Qualität liefert.
Der nachweislich zulässige Bereich ist definiert als ein charakterisierter Bereich eines Prozessparameters, in dem der Betrieb innerhalb dieses Bereichs bei gleichbleibenden übrigen Parametern zur Herstellung eines Materials führt, das die relevanten Qualitätskriterien erfüllt. Beginnen wir mit der Definition des Designraums. Links schematisch dargestellt, repräsentiert der weiße Bereich den Bereich innerhalb der Spezifikation, während der schattierte Bereich den Bereich außerhalb der Spezifikation darstellt.
Obwohl die Definition des Designraums für die Prozessvalidierung keine gesetzliche Pflicht ist, empfehlen Aufsichtsbehörden diese dringend. Sie wird insbesondere von Behörden wie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und dem International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) befürwortet und unterstützt. Die Konzepte des Designraums sind in ICH-Leitlinien wie Q8(R2), Q9 und Q10 beschrieben, die Hinweise zur pharmazeutischen Entwicklung, zum Qualitätsrisikomanagement bzw. zu pharmazeutischen Qualitätssystemen geben.
Darüber hinaus betont das Leitliniendokument der FDA zur Prozessvalidierung die Bedeutung des Verständnisses und der Definition des Designraums als Teil des Validierungslebenszyklus. Wie auch in ICH Q8 (Revision 2) beschrieben, ist der Designraum eine multidimensionale Kombination von Eingangsvariablen, die die Produktqualität sicherstellen. Er wird durch einen systematischen Ansatz entwickelt, indem kritische Materialeigenschaften und Prozessparameter mithilfe von Werkzeugen wie Versuchsplanung und JMP-Software optimiert werden.
Der Gestaltungsspielraum bietet sowohl Flexibilität als auch Kontrolle durch die Identifizierung von Betriebsgrenzen und potenziellen Fehlermodi und unterstützt so letztendlich eine gleichbleibend hohe Produktionsqualität, um die festgelegten Qualitätsstandards und Produktspezifikationen stets zu erfüllen.
Wie generieren wir den Gestaltungsraum? Wir beginnen mit einer groben Risikoanalyse, die potenziell einflussreiche Prozessparameter bewertet. Wir listen alle diese Prozessparameter auf und ordnen sie spezifischen Reaktionen oder Qualitätsmerkmalen zu. Anschließend beurteilen wir, inwieweit die Parametervariabilität diese Reaktionen beeinflussen könnte. Wenn ein Parameter eine hohe angenommene Auswirkung hat oder keine Vorkenntnisse vorliegen, die etwas anderes nahelegen, erhält er eine hohe Risikobewertung, beispielsweise sechs oder neun.
Umgekehrt erhalten gut verstandene Parameter mit minimalem erwarteten Einfluss niedrige Risikowerte wie null oder drei. Dies hilft, nicht einflussreiche Parameter aus der Versuchsplanung auszuschließen. Dieselbe Logik wenden wir auf Terme höherer Ordnung an, die wir als Wechselwirkungen in quadratischen Funktionen bezeichnen. Wissenschaftliches Verständnis und vorhandene Daten sind entscheidend für die Auswahl der in die Studie einzubeziehenden Parameter.
Letztendlich ermöglicht uns dies die Definition eines maßgeschneiderten Versuchsdesigns (DoE). Jeder untersuchte Modellterm erfordert einen zusätzlichen Versuchslauf. Ein fundiertes, risikobasiertes Design trägt daher dazu bei, Umfang und Durchführbarkeit in Einklang zu bringen. Wir erstellen unsere DoE-Studien mithilfe der eigens entwickelten DoE-Plattform und der JMP-Software. Nach der Konzeption führt das Nasslabor die Experimente durch und erfasst die Daten, während das Trockenlabor ein statistisches Modell entwickelt, das den Zusammenhang zwischen den Eingangsvariablen bzw. -faktoren und den Ausgangsvariablen bzw. den Reaktionen beschreibt.
Dieses Modell bildet die Grundlage für die Identifizierung kritischer Prozessparameter. Dabei handelt es sich um Parameter, deren Variation die kritischen Qualitätsmerkmale maßgeblich beeinflusst. Wir betonen, dass eine Risikobewertung allein nicht ausreicht, um Ihre kritischen Prozessparameter zu identifizieren. Messbare Daten aus der Versuchsplanung sind erforderlich. Die Versuchsplanung ist hier eindeutig die Methode der Wahl, da sie hilft, den Einfluss jedes Faktors und jeder Wechselwirkung auf die kritischen Ergebnisse zu erfassen und zu isolieren.
Zur Definition kritischer Prozessparameter (CPPs) betrachten wir Ihre skalierten Schätzwerte, auch bekannt als Effektstärke jedes Faktors in der Studie, sowie den Toleranzbereich zwischen Ihren oberen und unteren Spezifikationsgrenzen. Ein Faktor gilt als kritisch, wenn er den Mittelwert der Zielgröße um mehr als 20 % des Toleranzbereichs im Versuchsplan verschiebt. Ich wiederhole: Ein Faktor wird als kritischer Prozessparameter eingestuft, wenn sich der Mittelwert um mehr als 20 % des Toleranzbereichs verschiebt, wie in der Abbildung unten links dargestellt.
Sobald Ihre kritischen Prozessparameter (CPPs) identifiziert sind, wird der Designraum genutzt, um Parameterbereiche festzulegen. Da der Designraum dynamisch ist und empfindlich auf Faktoreinstellungen reagiert, verwenden wir Monte-Carlo-Simulationen, um die Chargenvariabilität zu modellieren und die Robustheit all Ihrer Modelle anhand der kombinierten Ergebnisse zu untersuchen.
Diese Simulationen berücksichtigen drei wesentliche Variationsquellen: Modellunsicherheit, Faktorvariabilität und die Restvariation, auch bekannt als mittlerer quadratischer Fehler (RMSE), die beispielsweise durch die verwendeten Analysemethoden zur Überprüfung der Ergebnisse Ihrer dynamischen Versuchsstudie entsteht. Mithilfe dieser Informationen simuliert JMP Tausende virtueller Experimente, um Ihre Prozessfähigkeit zu ermitteln. Beispielsweise deutet eine Fehlerrate von über 33 % eindeutig auf die Notwendigkeit hin, die Parametergrenzen zu verschärfen, wie in der schematischen Darstellung auf dem Bildschirm gezeigt.
In diesem Beispiel sehen wir für Faktor D eine Korrelation zu Antwort A, insbesondere im oberen Bereich des Faktorspektrums. Der Anteil der Läufe innerhalb der Spezifikation ist höher. Wir verwenden ein Skript, das dem Design Space Profiler von JMP (erstmals in JMP 17) ähnelt, um simulierte Daten und Fehlerraten zu visualisieren. Grüne Punkte, wie hier in der Streudiagrammmatrix dargestellt, repräsentieren die Läufe innerhalb der Spezifikation, während rote Punkte die Läufe außerhalb der Spezifikation darstellen.
Dieses visuelle Tool veranschaulicht, wie jeder Faktor Ihre Prozessleistung beeinflusst, insbesondere an den Extrempunkten. Durch die manuelle Anpassung Ihrer Werksgrenzen (siehe links) haben wir alle sechs Werksgrenzen optimiert und so die sogenannten „Proven Acceptable Ranges“ (PARs) verfeinert. In einem Fall reduzierte diese Anpassung den Anteil der Ergebnisse außerhalb der Spezifikation von zuvor 33 % auf unter 0,1 % (ca. 0,05 %) – eine deutliche Verbesserung.
Diese bewährten Toleranzbereiche bilden die Grundlage für eine robuste und reproduzierbare Fertigung. Wir definieren außerdem normale Betriebsbereiche (NORs), die engere Grenzwerte darstellen. Diese basieren auf historischen Leistungsdaten, der Leistungsfähigkeit der Anlagen und der Bedienervariabilität und liegen stets innerhalb der Toleranzen der Bauteile. Ich wiederhole: NORs liegen fast immer innerhalb der Toleranzen der Bauteile.
An dieser Stelle öffnen wir unsere JMP-Software und demonstrieren anhand einer Demonstration unsere Versuchsplanung und deren Auswertung. Das heutige Beispiel ist in der Präsentation dargestellt. Es umfasst fünf Zielgrößen und sechs Faktoren. Aus der von uns erstellten Risikoanalyse auf niedriger Ebene ergeben sich die sechs Faktoren, auch Haupteffekte genannt. Zusätzlich wurden zahlreiche Wechselwirkungen und quadratische Effekte in die Studie einbezogen.
Im Rahmen der Risikobewertung auf niedriger Ebene wurden einige Aliasbegriffe oder Interaktionen aufgrund ihres geringen Einflusses oder Risikos bewusst nicht berücksichtigt. Wir entschieden uns für ein Versuchsdesign (DoE) mit etwa 16 Läufen. So nutzen wir unser benutzerdefiniertes Design. Es handelt sich um die D-optimale Designplattform in JMP. Nach der Durchführung im Labor kehren wir zur DoE-Evaluierungsphase zurück. Hier führen wir zu Beginn, noch vor dem Erstellen unserer Anpassungsmodelle, eine Datenqualitätsprüfung durch. Wir betrachten die Residuenplots, die Residuen-Vorhersageplots sowie die studentisierten Residuen.
Wir prüfen hier, ob die Residuen zufällig um Null gestreut sind, was auf eine Normalverteilung hindeutet, wie sie in diesem Beispiel vorliegt. Andernfalls würden spezifische Muster in den Residuen auf einen unbekannten aktiven Effekt hinweisen. Wir suchen mithilfe der studentisierten Residuen und der Bonferroni-Grenzen nach Ausreißern. Da diese Grenzen einen konservativeren Ansatz darstellen, wird das Risiko verringert, einen Ausreißer fälschlicherweise als außerhalb des Trends liegenden Punkt zu erkennen.
Nun zum Umgang mit Ausreißern. Wie erkennen wir Ausreißer während unserer Analysephase? Selbst wenn ein Ausreißer außerhalb der Bonferroni-Grenzen (der hier dargestellten roten Grenze) liegt, bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass wir diesen Datenpunkt automatisch aus dem Datensatz entfernen. Es wird empfohlen, Ausreißer nur dann zu entfernen, wenn eine wissenschaftliche Begründung vorliegt, beispielsweise ein Bedienungsfehler oder eine Abweichung von der Analysemethode. Im Zweifelsfall sollten Sie Modellvergleiche mit und ohne den vermuteten Ausreißer durchführen und begründen, warum das Modell ohne Ausreißer repräsentativer ist.
Nach der Datenqualitätsprüfung erstellen wir nun unser Modell mittels Modellregression. Wir verwenden die sogenannte Rückwärtselimination (schrittweise Regression) und orientieren uns dabei an den Prinzipien der Effekthierarchie, um nicht signifikante Terme aus dem Modell zu entfernen. Haupteffekte werden nur dann entfernt, wenn sie nicht in Termen höherer Ordnung enthalten sind. Die Interaktion ist quadratisch.
Wie erkennen wir, ob sie nicht in den Termen höherer Ordnung enthalten sind? Suchen Sie nach dem Caret-Symbol rechts neben der Spalte mit den p-Werten. Jedes Caret-Symbol, egal ob Haupteffekt oder nicht, bedeutet, dass eine darüber liegende Interaktion oder ein quadratischer Term – also ein signifikanterer Effekt – in diesem Term höherer Ordnung enthalten ist. Unser Schwellenwert für das Entfernen insignifikanter oder nicht signifikanter Haupteffekte, Interaktionen und quadratischer Terme aus diesem Modell liegt bei einem p-Wert von über 0,1, wobei der p-Wert für das Gesamtmodell statistisch signifikant bleiben muss (≤ 0,05).
Hier sehen Sie die Interaktion zwischen Faktor C und Faktor F. Diese kann aus dem Modell entfernt werden. Faktor C als Haupteffekt ist ebenfalls insignifikant und trägt kein Caret-Symbol; er ist also nicht in einem signifikanteren Term höherer Ordnung enthalten. Anschließend betrachten wir die Randbedingung, und ich habe bereits den p-Wert von 0,1 als Schwellenwert für die Entfernung von Haupteffekt-Interaktionen in quadratischen Gleichungen erwähnt. Hierbei handelt es sich um die Interaktion zwischen Faktor D und Faktor F.
Auch hier ist die Schwelle von 0,1 kritisch. Wir würden diesen Eintrag entfernen. Steigt der RMSE (Root Mean Square Error), wenn wir diese Interaktion entfernen, ist dieser Ausschluss nicht gerechtfertigt, da im Modell noch unbekannte Variationen vorhanden sind.
Wenn der RMSE jedoch sinken würde, wenn wir diese Interaktion aus dem Modell entfernen, wäre diese Entfernung gerechtfertigt. Wir werden sie daher entfernen. Da der RMSE jedoch um etwa fünf Einheiten anstieg, lassen wir sie im Modell. Dies ist unser endgültiges Modell.
Der RMSE dient, wie hier abschließend erläutert, zur Bewertung der Modellrobustheit bei der Entfernung von Modelltermen. Nachdem wir unsere angepassten Modelle erstellt haben, gehen wir zum roten Hotspot für die Zielgröße. Dort speichern wir unter „Spalten speichern“ die Vorhersageformel sowie die Formel für den Standardfehler der Vorhersage für die Zielgröße. Diese Daten werden später zur Definition unserer zulässigen Bereiche (Proven Acceptable Ranges, PORs) verwendet. Zunächst identifizieren wir jedoch die kritischen Prozessparameter für die Zielgröße.
Hier finden Sie ein Skript namens „Kritische Prozessparameter“, das wir, wie bereits erwähnt, gemeinsam mit unserem Statistikberater entwickelt haben. Klicken Sie auf dieses Skript. Es öffnet sich ein Fenster. Klicken Sie dort auf das aktuell geöffnete, signifikante Anpassungsmodell, das wir erstellt haben, und anschließend auf „Tabellen öffnen“ oder „Ausführen“. Entschuldigung, ich hatte vergessen, die skalierten Schätzwerte zu öffnen.
Wie bereits erwähnt, handelt es sich hierbei um die Halbeffekte. Diese Halbeffekte dienen zur Berechnung unserer kritischen Prozessparameter. Wir kehren nun zum Skript für die kritischen Prozessparameter zurück und klicken auf „Tabellen öffnen“. Hier sehen Sie den ersten Teil der Berechnung, in dem die unteren und oberen Spezifikationsgrenzen angezeigt werden. Diese können Sie eingeben, sofern Sie vordefinierte Spezifikationsgrenzen für die Zielgröße festgelegt haben.
Spezifikationsgrenzen sind normalerweise vordefiniert. Wenn wir beispielsweise einen Prozessschritt innerhalb eines Verfahrens schätzen, also einen Zwischenschritt, existieren möglicherweise keine Grenzwerte für diesen Zwischenschritt. In solchen Fällen würden wir die Daten aus dem industriellen Maßstab heranziehen und die Minimal- und Maximalwerte derjenigen Chargen verwenden, die die Spezifikationen des Endprodukts erfüllen.
Falls auch diese Option nicht verfügbar ist, verwenden wir einen Standardansatz zur Definition der Spezifikationsgrenzen unserer Zielgröße. Dabei setzen wir 80 % des Mittelwerts des Versuchsplanungsprozesses (DoE) für die untere und 150 % für die obere Spezifikationsgrenze. In diesem Beispiel ist bereits eine Spezifikationsgrenze festgelegt, nämlich 350 für die obere. Diese geben wir nun ein. Denn das Ziel der Zielgröße E ist die Minimierung.
Dann kehren wir zu unserem Skriptbildschirm zurück. Wie bereits erwähnt, verwenden wir eine Mittelwertverschiebung von 20 %, um unsere CPP-Akzeptanzkriterien zu definieren. Dieser Standardwert ist bereits in Zeile 3 hinterlegt. Jetzt klicken wir auf „Ausführen“. Die CPPs werden nun berechnet. Wie definieren wir den Schwellenwert für die CPPs? Er liegt über 20 % des Toleranzbereichs bzw. über 20 % des Mittelwerts. Wir betrachten hier unsere Modellterme mit einer Mittelwertverschiebung von über 20 %. Dieser Prozentsatz kann an die jeweiligen Anforderungen angepasst werden. Man könnte beispielsweise 10 % oder 30 % verwenden, wir nutzen jedoch den Standardwert von 20 %.
Das Skript führt die CPP-Berechnungen mit einem spezifischen Multiplikator durch, um den Gesamteffekt zu ermitteln. Ihre skalierten Schätzwerte, auch bekannt als halber Effekt, werden mit einem Multiplikator von eins oder zwei multipliziert. Kontinuierliche Haupteffekte und Interaktionen verwenden einen Multiplikator von zwei, quadratische Effekte und kategoriale Faktoren einen Multiplikator von eins. Das Produkt aus skalierten Schätzwerten und Multiplikator ergibt den Gesamteffekt. Dieser wird dann durch Ihre Toleranzgrenze dividiert. Der Absolutwert wird anschließend in Prozent umgerechnet und hier ausgegeben.
Wenn die mittlere Abweichung mehr als 20 % des Toleranzbereichs beträgt, handelt es sich um einen kritischen Prozessparameter (CPP). Liegt sie darunter, ist sie nicht kritisch. So definieren wir die CPPs in unserem Modell. Die Berechnung der Vorhersageformel und des Standardfehlers der Vorhersageformel sowie die CPP-Bestimmung werden für alle Zielgrößen im Versuchsplan durchgeführt. Anschließend wechseln wir zum Profiler unter „Grafik“. Hier verwenden wir das Profiler-Tool. Dieses ist bereits vorausgefüllt. Nach Abschluss dieser Übung definieren wir im Profiler-Tool die zulässigen Bereiche für die Prozessparameter.
Wie Sie hier sehen, wurden im Profiler bereits einige Daten vorausgefüllt. Das Simulationstool wurde unter dem Hotspot „Vorhersageprofiler“ geöffnet. Um die Fehlerraten anzuzeigen, klicken Sie, wie hier gezeigt, mit der rechten Maustaste auf „Spalten“ im Simulationstool. Fügen Sie nun die PPM-Werte hinzu, da wir diese in unserer Simulation verwenden. Anschließend haben wir auch die entsprechenden RMSE-Werte hinzugefügt, die das zufällige Rauschen der Antworten darstellen, wie bereits erwähnt.
Anschließend definieren wir unsere Faktorverteilungen. Zur Simulation Ihres Prozesses können Sie Dreiecks-, Normal-, abgeschnittene usw. Verteilungen verwenden. Hier wurde eine Dreiecksverteilung gewählt, wobei die jeweiligen Sollwerte der Faktoren aus dem skalierten Prozess am Scheitelpunkt liegen und die unteren und oberen Enden bzw. Extremwerte die Extremwerte darstellen, die wir im Design untersucht haben. Wenn die Fehlerraten zu hoch sind, wie in diesem Fall – wie bereits in unserem Beispiel festgestellt – etwa 33 % außerhalb der Spezifikation liegen, verfeinern wir unsere Bereiche mithilfe des Design Space Profilers, insbesondere mit dem Erscheinen von JMP 17 und nun JMP 18.
In JMP 15 und 16 gab es bereits ein integriertes Skript namens „Edge of Failure“, das die Streudiagrammmatrix nutzte. Dieses Tool visualisierte den gesamten Designraum und die reaktionsspezifischen Fehlerraten in Echtzeit und unterstützte so fundierte Entscheidungen. Hier legen wir die zulässigen Fehlerbereiche (Proven Acceptable Ranges, PARs) fest, die anschließend mit den Fertigungsteams auf ihre praktische Umsetzbarkeit geprüft werden. Nun übergebe ich an Martin, der den Design Space Profiler in JMP 18 demonstriert.
Danke, Emmett. Ich teile kurz meinen Bildschirm. Ich beginne bei den Folien 9 und 10 der Präsentation, wo wir den Profiler hatten. Ich öffne ihn hier noch einmal, so wie Emmett ihn dir gerade gezeigt hat.
Wenn Sie verstehen möchten, was im Profiler vor sich geht, wissen Sie das wahrscheinlich schon: Links sehen Sie Ihre Antworten, rechts unten Ihre Faktoren und hier auch die Simulationen. Sie sehen natürlich auch die Fehlerrate, sofern Sie für die verschiedenen Antworten Spezifikationsgrenzen festgelegt haben.
Man kann das Ganze optimieren, indem man die Funktionen „Optimieren“ und „Wünschenswertigkeit maximieren“ verwendet. Ich habe das hier bereits getan. Dann gelangt man möglicherweise zu einer optimalen Antwort oder einer optimalen Prozesseinstellung. Um jedoch akzeptable Bereiche nachzuweisen, ist dies unter Umständen nicht der richtige Ansatz, da Optimierungen oft zu Extremwerten führen. Wenn wir eine Einstellung am Rand des Designraums haben, ist diese in der Regel nicht geeignet, um akzeptable Bereiche nachzuweisen, da wir über die anderen Bereiche nichts wissen.
Das hilft uns hier nicht wirklich weiter. Wie können wir das lösen? Im Prinzip gibt es den Design Space Profiler, der dabei helfen kann. Mit dem Design Space Profiler lässt sich der Bereich innerhalb der Spezifikation ganz einfach verbessern, indem man die entsprechenden Schaltflächen zum Verschieben nach innen betätigt. Der Bereich innerhalb der Spezifikation befindet sich links. Die Faktoreinstellungen finden wir hier unten. Wir sehen die Grenzwerte – die aktuellen Grenzwerte Ihrer Faktoreinstellungen – sowie den Bereich innerhalb der Spezifikation Ihrer Antworten und den gesamten Bereich innerhalb der Spezifikation.
Schauen wir uns nun die Richtung nach innen an. Wir sehen, dass sich in dieser Linie etwas geändert hat. Diese Linie stellt die untere Grenze für Faktor D dar. Dies ist die obere Grenze für Faktor D. Anhand der Verlaufslinie lässt sich erkennen, dass dies die Auswirkung auf den zulässigen Anteil ist: Wenn wir die untere Grenze erhöhen, führt dies auch zu einem höheren zulässigen Anteil. So lässt sich das interpretieren.
JMP versucht herauszufinden, welche Grenzwertänderung den größten Einfluss auf Ihren Sollbereich hat, und optimiert diesen Wert immer weiter. Wir können diesen Prozess fortsetzen, solange wir den gewünschten Sollbereich erreichen. Nehmen wir beispielsweise 99 % an. Dann befinden wir uns endlich an Ihren Grenzwerten.
Wir sehen nun, dass der Anteil innerhalb der Spezifikation für alle Antworten recht hoch ist. Wir können die Mittelpunkte an den Profiler senden. Wir können auch die Grenzwerte an den Profiler senden. Hier haben Sie verschiedene Optionen, welche Grenzwerte Sie festlegen möchten. Die Standardeinstellung mit Grenzwerten bei 3 Sigma ist meiner Erfahrung nach üblich. Um die Visualisierung zu verbessern und da ich in meiner Antwort sehr defensiv und konservativ vorgehen möchte, wähle ich jedoch die Gleichverteilung. Ich möchte nämlich auch am Rand des Pfades im gleichen Maße simulieren können. Oder anders ausgedrückt: Die Simulation soll am Rand des zulässigen Bereichs genauso stark ausgeprägt sein wie innerhalb.
Wir sehen nun bereits die Auswirkungen. Das Ergebnis ist hervorragend, aber wir stellen fest, dass dieser automatische Ansatz zu einem sehr kleinen Bereich für den akzeptablen Faktor D geführt hat. Dies kann problematisch sein, muss es aber nicht. Manchmal lässt sich dieser Faktor beeinflussen, oft ist dies jedoch nicht der Fall. Wie können wir in dieser Hinsicht weiter vorgehen?
Wir sehen auch, dass wir mit einigen anderen im Grunde nach Belieben arbeiten können. Dann kommt Ihre Fachkompetenz ins Spiel, wenn Sie sagen: „Wir möchten vielleicht etwas reduzieren, weil der Materialpreis, die Energiekosten oder was auch immer einen größeren Einfluss hat, also wollen wir es reduzieren.“ Wenn dies nicht so wichtig oder kritisch ist, können wir es innerhalb dieser gesamten Bandbreite festlegen.
Um zu veranschaulichen, wie wir damit umgehen und größere Bereiche erhalten können, beginne ich mit einem neuen Bericht. Das ist natürlich nicht zwingend notwendig, aber für diese Demo erwies es sich als hilfreich. Wir beginnen erneut mit den Einstellungen im Design Space Profiler, wobei wir alle neuen bzw. allgemeinen Einstellungen verwenden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, dies zu umgehen und die Vorgänge in dieser Spezifikation bzw. in diesem Designbereich zu analysieren. Dies ist mit der Funktion „Zufallsdatentabelle erstellen und verbinden“ möglich. Wenn Sie diese öffnen, können Sie auch die Streudiagramme des Faktorraums und der Antwortvariablen einbetten. Dadurch wird eine simulierte Zufallsdatentabelle erstellt.
Sie können auf Basis Ihres Modells weitere Erfahrungen einbringen. Diese geben Ihnen Aufschluss über den Faktorraum. Sie sehen immer den Faktor. Hier sehen wir Faktor D. Wie Emmett Ihnen bereits gezeigt hat, sehen Sie in Grün und Rot die spezifikationskonformen und die nicht spezifikationskonformen Elemente. Für die Antworten sehen wir hier dasselbe Streudiagramm. Wir können uns bereits vorstellen, dass höhere Werte von D mit mehr Grün und niedrigere Werte von D mit mehr Rot korrelieren.
Deshalb hat der Algorithmus versucht, sich in diese Richtung zu bewegen, da dies in diesem Bereich sehr naheliegend ist. Man muss jedoch verstehen, was vor sich geht, und nicht einfach nur den optimalen Bereich innerhalb der Spezifikation finden, da dies zu sehr kleinen Grenzwerten führen kann. Es ist wichtig zu verstehen, was passiert. Wenn wir das tun und verschiedene Werte ausprobieren, sieht man bereits, welchen Einfluss dies auf den Bereich innerhalb der Spezifikation für eine bestimmte Faktorkombination hat. Wir sehen, dass viel Rot austritt, also ignorieren wir das und erhalten so zumindest mehr Grün im Verhältnis.
Wir verstehen, warum sich die Anzeige bei Verwendung des Faktors D tendenziell nach innen bewegt. Wir möchten jedoch herausfinden, wie wir diesen Effekt eliminieren und seine genaue Auswirkung verstehen können. Was passiert, wenn wir den Faktor E vom unteren Wert ändern? Wir sehen, dass dies im Grunde keine Auswirkung hat. Es wird zwar etwas Rot im unteren Bereich abgezogen, aber gleichzeitig auch viel Grün innerhalb dieses Bereichs.
Es hat nicht wirklich viel gebracht, zumindest nicht in allen Punkten. Wenn ich beispielsweise hier die Obergrenze ändere, sehen wir, dass dadurch mehr Grünstich verschwindet. Deshalb wollen wir diese Grenze nicht verschieben. Sie können die Entwicklung gerne nachvollziehen. Wenn wir beispielsweise den Faktor F ändern und sagen: „Wir möchten ihn beispielsweise auf 28 setzen, um eine bessere Einstellung zu erhalten“, sehen Sie, wie sich das auf den Rotanteil auswirkt, aber auch auf die anderen Reaktionen und insbesondere auf den unteren Bereich der Reaktionen D und B.
Das ist schon recht gut. Wir können das Gleiche für andere Faktoren tun. Beispielsweise können wir Faktor C hinzufügen und sehen, wie sich das auf den Effekt auswirkt. Es geht darum, ein tieferes Verständnis zu gewinnen und nicht nur den optimalen Bereich innerhalb der Spezifikation zu finden. Wir können die Einstellungen hier ändern. Wir können das beispielsweise immer weiter ausführen und sehen, wie sich das auf die Bereiche auswirkt und wie wir die Einstellungen so anpassen können, dass wir einen guten grünlichen Bereich erreichen, ohne die Einstellung für Faktor D zu verändern. Den Rest können wir dann mit der Einstellung für Faktor D durchführen und am Ende einen großen Bereich erzielen.
Ich öffne Ihnen gerade die Endergebnisse dieser Studie, damit Sie sie sich noch einmal ansehen können. Hier sehen Sie die grünen Bereiche, die unsere aktuellen Faktoreinstellungen darstellen, aber auch die Antworteinstellungen – hauptsächlich die grünen Bereiche. Wir können das nun im Profiler anzeigen lassen und sehen, dass wir eine sehr niedrige Fehlerrate haben, aber deutlich größere Bereiche für Faktor D, wenn wir die Bereiche für die anderen Faktoren reduzieren.
Abschließend betrachten wir die Fehlergrenze noch einmal in einer Streudiagrammmatrix. Ich habe die Streudiagrammmatrix etwas angepasst, da ich zusätzlich zu den Punkten gerne die nichtparametrische Dichte verwende. Dadurch erhalte ich ein besseres Gefühl dafür, wo die Bereiche mit der höchsten Dichte liegen. Besonders bei Datenpunkten nahe den Spezifikationsgrenzen möchte ich erkennen, ob es sich um einen Strahlungs-Hotspot handelt oder ob es nur ein einzelner Datenpunkt ist. Genau so funktioniert das mit dem Design Space Profiler in JMP und der Streudiagrammmatrix. Damit übergebe ich wieder an Emmett, der die Sitzung abschließen wird.
Vielen Dank, Martin. Martin und ich hoffen, dass diese Präsentation verdeutlicht hat, wie wir einen soliden, datengestützten Ansatz zur Identifizierung Ihrer kritischen Prozessparameter (CPPs) und zur Definition der zulässigen Bereiche (Proven Acceptable Ranges, PARs) mithilfe von Versuchsplanung (DoE) und dem Design Space Profiler entwickelt haben. Wir begannen mit einem risikobasierten Design, das auf die spezifischen Prozessanforderungen zugeschnitten war. Wir definierten unsere CPPs anhand ihrer tatsächlichen Auswirkungen auf die kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) und ermittelten die zulässigen Bereiche mithilfe von Prozesssimulationen und dem Design Space Profiler in JMP 18.
Diese Methodik wurde bereits erfolgreich auf unsere internen Produkte angewendet, und Miltenyi Biotec unterstützte im vergangenen Jahr einen Kunden bei der erfolgreichen Einreichung seines Zulassungsantrags (BLA). Diese Zulassung war die erste FDA-Zulassung für eine T-Zell-Rezeptor-Therapie (TCR-Therapie) zur Behandlung solider Tumore. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Martin und ich beantworten nun Ihre Fragen.
