Bienvenue à la communauté JMP et merci de nous rejoindre. Je m'appelle Emmett George et je suis aujourd'hui accompagné de Martin Demel. Je suis ingénieur bioprocédés senior chez Miltenyi Biotec, basé à Gaithersburg, dans le Maryland. Martin est ingénieur systèmes JMP principal chez JMP Statistical Discovery, basé à Munich, en Allemagne.
Aujourd'hui, nous présenterons notre approche de la conception d'expériences pour accélérer le développement des procédés de fabrication de vecteurs lentiviraux. Cette méthodologie est actuellement appliquée avec succès dans de nombreux projets clients et programmes internes au sein de notre département de développement des procédés à Gaithersburg, et a été développée en collaboration avec Thomas Little Consulting.
Outre la présentation de notre stratégie d'analyse de données éprouvée, nous partagerons également des informations complémentaires que nous jugeons particulièrement pertinentes. La présentation se divisera en deux parties : une introduction générale au sujet, suivie d'une démonstration de l'utilisation du logiciel JMP pour l'évaluation des plans d'expériences.
Avant d'entrer dans le vif du sujet, j'aimerais souligner brièvement nos compétences clés en tant qu'entreprise de biotechnologie. Miltenyi Bioindustry opère en tant que CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization) spécialisée dans les thérapies cellulaires et géniques, et constitue une division de Miltenyi Biotec. Outre notre accompagnement des projets clients, nous mettons également notre expertise au service du développement de nos propres thérapies CAR-T et de thérapies ciblant les récepteurs des lymphocytes T.
Cela nous confère une solide expérience pratique dans la fabrication de vecteurs lentiviraux et de produits cellulaires conformes aux normes JMP. Notre plateforme de production de vecteurs lentiviraux est complète. Au-delà de la production standard, notre équipe de développement des procédés (DP) propose une optimisation ciblée et des études de caractérisation spécialisées pour accompagner la commercialisation.
Nous proposons également une plateforme analytique standardisée, extensible grâce à des tests supplémentaires, et nous assurons le transfert des tests et des technologies vers les installations de production cellulaire internes de nos clients. Nos experts en réglementation vous accompagnent tout au long de ce processus. Notre siège social est situé à Bergisch Gladbach, en Allemagne, et comprend des installations pour le développement de vecteurs lentiviraux et le traitement cellulaire. Nous disposons également de sites de production à Gaithersburg, San Jose et Shanghai.
Notre principal site de production de vecteurs conformes à la norme JMP en Allemagne est situé à Teterow. La production à grande échelle de vecteurs JMP est également assurée à Gaithersburg, dans le Maryland (États-Unis), où se trouvent également nos activités de développement de procédés aux États-Unis. Nous utilisons un système de conditionnement de vecteurs lentiviraux de troisième génération, conçu selon les normes de sécurité les plus strictes.
Nos procédés sont sans sérum, à base de suspensions et entièrement adaptables à grande échelle. Ils peuvent être mis en œuvre aux États-Unis ou en Allemagne. En tant que fabricant international, nous bénéficions d'une vaste expérience acquise grâce à la production de centaines de lots de JMP avec notre plateforme de production.
Cette diapositive présente le cycle de vie d'un produit de thérapie cellulaire ou génique, de sa conception à sa commercialisation. La première étape consiste à bien comprendre le produit. Il s'agit de recueillir des informations à la fois sur le produit et sur le procédé à développer. L'objectif est alors de définir un ensemble d'attributs de qualité reflétant fidèlement les caractéristiques critiques du produit. Il convient également d'examiner les paramètres du procédé.
La deuxième partie du cycle de vie du développement produit concerne le développement et la caractérisation des procédés. Ce processus se déroule ensuite en plusieurs phases, incluant trois évaluations des risques.
Nous abordons ensuite la mise en place de l'espace de conception, la troisième partie du cycle de vie du produit, qui aboutit finalement à l'établissement de la stratégie de contrôle et de l'espace de conception permettant de garantir la qualité du produit en termes de sécurité et d'efficacité.
La dernière étape du cycle de vie du produit, ou phase quatre, est la qualification des performances du processus (QPP), également appelée phase globale de validation du processus. Il ne faut cependant pas la considérer comme une simple qualification ponctuelle. Elle marque plutôt le début de la vérification continue du processus (VCP), un effort permanent visant à garantir la maîtrise du processus dans le temps.
Aujourd'hui, Martin et moi nous concentrerons sur le développement de l'espace de conception, les méthodes utilisées pour le définir, et sur l'identification des paramètres critiques du processus et l'établissement de plages acceptables validées. Un paramètre critique du processus est un paramètre dont la variabilité influe sur un attribut de qualité critique et qui doit donc être contrôlé ou surveillé pour garantir que le processus produise la qualité souhaitée.
La plage acceptable validée est définie comme une plage caractérisée d'un paramètre de procédé pour laquelle, tout en maintenant constants les autres paramètres, le fonctionnement au sein de cette plage permet de produire un matériau conforme aux critères de qualité applicables. Commençons par définir l'espace de conception. Représenté schématiquement à gauche, la zone blanche représente la région conforme aux spécifications, tandis que la zone grisée représente la région non conforme.
Bien que la validation des procédés ne soit pas une exigence réglementaire, les autorités réglementaires recommandent fortement de définir son espace de conception. Cette démarche est vivement encouragée et soutenue par des organismes tels que la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis, ainsi que par l'ICH (Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain). Les concepts liés à l'espace de conception sont décrits dans les lignes directrices de l'ICH, notamment les directives Q8(R2), Q9 et Q10, qui fournissent des recommandations sur le développement pharmaceutique, la gestion des risques qualité et les systèmes de qualité pharmaceutique, respectivement.
De plus, le document d'orientation de la FDA sur la validation des procédés souligne l'importance de comprendre et de définir l'espace de conception dans le cadre du cycle de vie de la validation des procédés. Également défini dans la norme ICH Q8 (révision 2), l'espace de conception est une combinaison multidimensionnelle de variables d'entrée qui garantissent la qualité du produit. Il est élaboré selon une approche systématique, en optimisant les attributs critiques des matériaux et les paramètres du procédé à l'aide d'outils tels que la planification d'expériences et le logiciel JMP.
L'espace de conception offre à la fois flexibilité et contrôle en identifiant les limites opérationnelles et les modes de défaillance potentiels, permettant ainsi une production de haute qualité constante afin de répondre systématiquement aux normes de qualité et aux spécifications du produit établies.
Comment générons-nous l'espace de conception ? Nous commençons par une évaluation des risques de bas niveau qui analyse les paramètres de processus potentiellement influents. Nous listons tous ces paramètres et les associons à des réponses ou attributs de qualité spécifiques. Ensuite, nous évaluons dans quelle mesure la variabilité des paramètres pourrait affecter ces réponses. Si un paramètre a un impact supposé élevé ou si aucune connaissance préalable ne suggère le contraire, il reçoit un score de risque élevé, par exemple six ou neuf dans ce cas.
À l'inverse, les paramètres bien compris et dont l'influence attendue est minimale reçoivent un faible score de risque, par exemple zéro ou trois. Cela permet d'exclure de l'étude de plans d'expériences les paramètres sans influence. Nous appliquons le même raisonnement aux termes d'ordre supérieur, que nous appelons les interactions quadratiques. La compréhension scientifique et les données antérieures sont essentielles pour déterminer les paramètres à inclure dans l'étude.
En définitive, cela nous permet de définir un plan d'expériences (DoE) sur mesure. Chaque terme du modèle étudié nécessite une expérience supplémentaire ; une conception éclairée, fondée sur une évaluation des risques, contribue donc à équilibrer la portée et la faisabilité. Nous élaborons nos études DoE à l'aide de notre plateforme dédiée et du logiciel JMP. Une fois le plan conçu, le laboratoire expérimental réalise les expériences et collecte les données, tandis que le laboratoire de calcul développe un modèle statistique décrivant la relation entre les variables d'entrée (ou facteurs) et les variables de sortie (ou réponses).
Ce modèle sert de base à l'identification des paramètres critiques du procédé. Il s'agit des paramètres dont la variation a un impact significatif sur les attributs de qualité critiques. Nous insistons sur le fait que l'évaluation des risques seule ne suffit pas à identifier vos paramètres critiques. Des données mesurables issues de la planification d'expériences sont indispensables. La planification d'expériences est ici clairement la méthode de choix, car elle permet d'influencer et d'isoler l'influence de chaque facteur et interaction sur les réponses critiques.
Pour définir les paramètres critiques de processus (PCP), nous examinons vos estimations normalisées, c'est-à-dire la taille de l'effet de chaque facteur de l'étude, ainsi que la plage de tolérance entre vos limites de spécification supérieure et inférieure. Un facteur est considéré comme critique s'il modifie la moyenne de la réponse de plus de 20 % de la tolérance définie dans le plan d'expériences. Autrement dit, un facteur est classé comme paramètre critique de processus si la moyenne se décale de plus de 20 % de la plage de tolérance, comme illustré dans le schéma en bas à gauche.
Une fois vos paramètres de procédé critiques (PPC) identifiés, l'espace de conception sert à définir les plages de valeurs de ces paramètres. Cet espace étant dynamique et sensible aux variations des facteurs de production, nous utilisons des simulations de Monte-Carlo pour modéliser la variabilité inter-lots et évaluer la robustesse de l'ensemble de vos modèles à partir des réponses obtenues.
Ces simulations prennent en compte trois sources de variation principales : l’incertitude du modèle, la variabilité des facteurs et la variation résiduelle, également appelée erreur quadratique moyenne (RMSE), issue notamment des méthodes analytiques utilisées pour tester les réponses de votre étude expérimentale dynamique. À partir de ces informations, JMP simule des milliers d’expériences virtuelles afin d’estimer la capabilité de votre processus. Par exemple, un taux de défauts supérieur à 33 % indique clairement la nécessité de resserrer les limites des paramètres, comme illustré dans le schéma affiché à l’écran.
Dans cet exemple, pour le facteur D, nous observons une corrélation avec la réponse A, notamment pour les valeurs élevées du facteur. La proportion d'essais conformes est plus importante. Nous utilisons un script similaire à l'outil Design Space Profiler de JMP (introduit avec JMP 17) pour visualiser les données simulées et les taux de défaillance. Les points verts, comme illustré dans la matrice du nuage de points, représentent les essais conformes, tandis que les points rouges représentent les essais non conformes.
Cet outil visuel illustre clairement l'influence de chaque facteur sur les performances de votre processus, notamment aux valeurs extrêmes. En ajustant manuellement vos limites de production, comme vous pouvez le constater à gauche, nous avons optimisé ce que nous appelons les plages acceptables éprouvées (PAR). Dans un cas précis, cet ajustement a permis de réduire le taux de non-conformité de 33 % à moins de 0,1 %, soit environ 0,05 %, ce qui représente une amélioration significative.
Ces plages de valeurs acceptables éprouvées constituent la base d'une fabrication robuste et reproductible. Nous définissons également des plages de fonctionnement normales (PFN), qui sont des limites plus strictes basées sur les performances historiques, les capacités des équipements et la variabilité des opérateurs, toujours dans les limites des pièces. Je le répète, les PFN sont presque toujours dans les limites des pièces.
À présent, nous allons utiliser notre logiciel JMP et vous présenter une démonstration de notre plan d'expériences, ainsi que son évaluation. L'exemple que nous allons examiner aujourd'hui est illustré dans le diaporama. Cet exemple comporte cinq réponses et six facteurs. Grâce à l'évaluation préliminaire des risques que nous avons réalisée, nous obtenons nos six facteurs, également appelés effets principaux. Nous avons ensuite intégré une multitude d'interactions et de termes quadratiques dans cette étude.
Lors de l'évaluation des risques préliminaires, certains termes génériques et certaines interactions ont été délibérément exclus en raison de leur faible influence ou de leur faible risque. Nous avons ainsi abouti à un plan d'expériences (DoE) d'environ 16 essais. C'est ainsi que nous utilisons notre plan personnalisé. Il s'agit de la plateforme de plan D-optimal de JMP. Une fois cette étape réalisée en laboratoire, nous passons à la phase d'évaluation du DoE. Nous effectuons alors un contrôle de qualité des données dès le début, avant même de construire nos modèles d'ajustement. Nous examinons les graphiques des résidus, le graphique des résidus en fonction des valeurs prédites, ainsi que les résidus studentisés.
Nous cherchons ici à déterminer si les résidus sont répartis aléatoirement autour de zéro, ce qui indiquerait une distribution normale, comme c'est le cas dans cet exemple. Dans le cas contraire, des motifs spécifiques dans les résidus indiqueraient la présence d'un effet actif inconnu. Nous détectons les valeurs aberrantes à l'aide des résidus studentisés et des limites de Bonferroni. Ces limites offrent une approche plus conservatrice, réduisant ainsi le risque de détecter à tort un point hors tendance, autrement dit une valeur aberrante.
Abordons maintenant la gestion des valeurs aberrantes. Comment détecter une valeur aberrante lors de notre analyse ? Même si une valeur aberrante est détectée en dehors des limites de Bonferroni (limite rouge ici), cela ne signifie pas nécessairement que nous devons l'exclure automatiquement de l'ensemble de données. Il est recommandé de ne pas supprimer les valeurs aberrantes sans justification scientifique, qu'il s'agisse d'une erreur de l'opérateur, d'un écart méthodologique, etc. En cas de doute, comparez les modèles avec et sans la valeur aberrante suspectée, en justifiant pourquoi le modèle sans valeur aberrante est plus représentatif.
Maintenant que le contrôle de qualité des données est terminé, nous allons construire notre modèle d'ajustement par régression linéaire. Nous utilisons une méthode d'élimination rétrograde, ou régression pas à pas, guidée par le principe de hiérarchie des effets, afin de supprimer les termes non significatifs. Seuls les effets principaux, s'ils ne sont pas inclus dans des termes d'ordre supérieur, sont retirés. L'interaction est exprimée dans des termes quadratiques.
Comment savoir si des termes d'ordre supérieur ne sont pas inclus ? Repérez le symbole « ^ » à droite de la colonne de la valeur p. La présence d'un « ^ » (ou d'un effet principal) indique la présence d'une interaction ou d'un terme quadratique, ou encore une signification plus importante, au sein du terme d'ordre supérieur. Le seuil de retrait des interactions et des termes quadratiques non significatifs de ce modèle est une valeur p supérieure à 0,1, tout en maintenant la valeur p du modèle global à un niveau statistiquement significatif (inférieur ou égal à 0,05).
Ici, vous voyez l'interaction entre le facteur C et le facteur F. Cette interaction peut être retirée du modèle. Le facteur C, en tant qu'effet principal, est également non significatif (il n'est pas marqué d'un accent circonflexe) et n'est donc pas inclus dans un terme plus significatif, d'ordre supérieur. Ensuite, nous revenons à l'exemple d'une valeur p de 0,1, seuil utilisé pour retirer les interactions des effets principaux dans les modèles quadratiques. Nous avons ici une condition limite : l'interaction entre le facteur D et le facteur F.
Là encore, le seuil de 0,1 est dépassé. Nous procéderions donc à la suppression de cette variable. Si l'erreur quadratique moyenne (RMSE) augmente après la suppression de cette interaction, cette exclusion ne serait pas justifiée, car une variation inconnue subsisterait dans le modèle.
Cependant, si l'erreur quadratique moyenne (RMSE) diminuait après la suppression de cette interaction du modèle, alors cette suppression serait justifiée. Nous allons donc la supprimer. Or, la RMSE a augmenté d'environ cinq unités. Nous allons donc la conserver dans le modèle. Voici notre modèle final.
L'erreur quadratique moyenne (RMSE), en résumé, sert à évaluer la robustesse du modèle lors de la suppression de termes. Une fois nos modèles ajustés, nous allons accéder à la zone rouge correspondant à la réponse. Ensuite, cliquez sur « Enregistrer les colonnes » et sauvegardez la formule de prédiction ainsi que la formule de l'erreur standard de prédiction pour la réponse. Ces données serviront ultérieurement à définir nos plages acceptables validées (POR). Mais avant cela, nous allons identifier nos paramètres de processus critiques pour la réponse.
À partir d'ici, nous avons un script développé avec notre consultant en statistiques, comme je l'ai mentionné précédemment, intitulé « Paramètres critiques du processus ». Cliquez sur ce script. Une fenêtre s'ouvrira. Cliquez ensuite sur le modèle d'ajustement actuellement ouvert, le modèle significatif que nous avons créé, puis sur « Ouvrir les tableaux ou exécuter ». Toutes mes excuses. Il est impératif d'avoir les estimations normalisées ouvertes. J'avais omis ce point.
Comme je l'ai mentionné précédemment, il s'agit des demi-effets. Ces demi-effets servent à calculer nos paramètres critiques de processus. Nous allons revenir au script des paramètres critiques de processus. Cliquez maintenant sur « Ouvrir les tables ». Vous accédez ainsi à la première partie du calcul, où vous visualisez les limites de spécification inférieures et supérieures. Vous pouvez les saisir si vous disposez de limites de spécification prédéfinies pour la réponse.
Les limites de spécification sont généralement prédéfinies. Cependant, par exemple, si nous estimons une opération unitaire au sein d'un procédé, il peut s'agir d'une étape intermédiaire. Les limites de cette étape intermédiaire peuvent ne pas exister. Dans ce cas, nous prenons en compte les données à l'échelle industrielle et utilisons les valeurs minimales et maximales des lots conformes aux spécifications du produit final.
Dans ce cas, si cette information n'est pas disponible, nous utilisons une méthode par défaut pour définir les limites de spécification de notre réponse : la limite inférieure est égale à 80 % de la moyenne du processus DoE et la limite supérieure à 150 %. Dans cet exemple, une limite de spécification est déjà définie ; la limite supérieure est de 350. Nous allons donc la saisir. En effet, l'objectif de la réponse E est de minimiser…
Nous revenons ensuite à l'écran de script. Comme mentionné précédemment, nous utilisons un décalage moyen de 20 % pour définir nos critères d'acceptation des CPP. Cette approche par défaut est déjà saisie à la ligne 3. Nous cliquons maintenant sur « Exécuter ». Les CPP sont alors calculés. Comment définir le seuil des CPP ? Il est supérieur à 20 % de la plage de tolérance ou à 20 % de la moyenne. Nous allons examiner les termes de notre modèle avec un décalage moyen supérieur à 20 %. Ce pourcentage peut être adapté aux besoins. On pourrait utiliser 10 % ou 30 %, mais nous utilisons l'approche par défaut standard de 20 %.
Le script effectue les calculs CPP avec un multiplicateur spécifique afin de déterminer l'effet total. Vos estimations réduites, également appelées demi-effet, sont multipliées par un multiplicateur de un ou deux. Les effets principaux continus et les interactions utilisent un multiplicateur de deux, tandis que les facteurs quadratiques et catégoriels utilisent un multiplicateur de un. Le produit de ces estimations réduites par le multiplicateur permet de calculer l'effet total. Cet effet total est ensuite divisé par votre marge ou votre tolérance. La valeur absolue de ce résultat est convertie en pourcentage, et c'est ce résultat qui est affiché ici.
En revanche, si l'écart moyen dépasse 20 % de la plage de tolérance, il s'agit d'un paramètre critique du procédé (CPP). S'il est inférieur à 20 %, il s'agit d'un paramètre non critique. C'est ainsi que nous définissons les paramètres de notre modèle comme étant critiques ou non. L'ajustement de la formule de prédiction du modèle, ainsi que l'erreur standard de cette formule, sont effectués pour toutes les réponses du plan d'expériences. Ensuite, nous accédons à l'outil Profiler, sous Graphique. C'est ici que nous utilisons l'outil Profiler. Ce champ est déjà prérempli. Une fois cet exercice réalisé, nous utilisons l'outil Profiler pour définir les plages acceptables validées pour les paramètres du procédé.
Comme vous pouvez le constater, ce Profiler a été prérempli. L'outil Simulateur a été ouvert via l'icône Profiler de prédiction. Pour afficher les taux de défauts, comme illustré ici, faites un clic droit sur Colonnes dans l'outil Simulateur. Ajoutez ensuite le PPM, car nous l'utilisons dans notre simulation. Enfin, ajoutez les valeurs RMSE correspondantes, qui représentent le bruit aléatoire des réponses, comme nous l'avons vu précédemment.
Nous définissons ensuite la distribution de nos facteurs. Vous pouvez utiliser des distributions triangulaires, normales, tronquées, etc., pour simuler votre processus. Nous avons choisi ici une distribution triangulaire, les points de consigne des facteurs du processus à l'échelle étant situés au sommet de la distribution. Les extrémités inférieure et supérieure, ou extrêmes, représentent les valeurs extrêmes que nous avons étudiées. Si les taux de défauts sont trop élevés, comme dans ce cas (environ 33 % hors spécifications, comme nous l'avons vu précédemment dans notre exemple), nous affinerons nos plages de valeurs à l'aide du Profiler d'espace de conception, grâce aux versions JMP 17 et JMP 18.
Auparavant, avec JMP 15 et 16, nous disposions d'un script intégré utilisant la matrice de nuages de points, appelé « Limite de défaillance ». Cet outil affichait en temps réel l'espace de conception global et les taux de défauts spécifiques à chaque réponse, facilitant ainsi la prise de décision éclairée. C'est ici que nous finaliserons les plages acceptables validées, qui seront ensuite examinées avec les équipes de production afin d'en évaluer la faisabilité opérationnelle. Je laisse maintenant la parole à Martin pour une démonstration du profileur d'espace de conception dans JMP 18.
Merci, Emmett. Je vais vous montrer mon écran. Je reprends là où se trouvent les diapositives 9 et 10 de la présentation, là où nous avons utilisé le Profiler. Je l'ouvre à nouveau, comme Emmett vient de vous le montrer.
Si vous souhaitez comprendre le fonctionnement du Profiler, vous le savez probablement déjà : vos réponses se trouvent à gauche, vos facteurs à droite et en bas, ainsi que les simulations. Vous pouvez ainsi visualiser le taux de défauts si des limites de spécification ont été définies pour les différentes réponses.
Vous pouvez optimiser l'ensemble en utilisant l'optimisation et la maximisation de la désirabilité. Je l'ai déjà fait ici. Vous obtenez alors peut-être une réponse optimale ou une configuration de processus optimale. Cependant, pour déterminer les plages acceptables, cette approche n'est peut-être pas la plus appropriée, car l'optimisation a souvent tendance à aller aux extrêmes. Si nous avons une configuration à la limite de votre espace de conception, ce n'est généralement pas ce que vous recherchez pour déterminer les plages acceptables, car nous ignorons tout de ce qui se trouve de l'autre côté.
Cela ne nous aide pas vraiment ici. Comment pouvons-nous y remédier ? Le Profileur d'espace de conception peut vous aider. Il permet d'augmenter facilement le niveau de spécification en cliquant sur les boutons de déplacement vers l'intérieur. Le niveau de spécification se trouve à gauche, et les paramètres des facteurs sont affichés en bas. Nous voyons les limites actuelles de vos paramètres de facteurs, ainsi que le niveau de spécification global des réponses.
Maintenant, concentrons-nous sur l'observation. On constate une modification sur cette ligne. Celle-ci représente la limite inférieure du facteur D, et celle-ci sa limite supérieure. Le tracé montre que l'augmentation de la limite inférieure entraîne une augmentation de la proportion de valeurs conformes. Voilà comment interpréter ces données.
JMP cherche à déterminer quelle modification de limite aura le plus d'impact sur la partie conforme aux spécifications et l'optimise progressivement. Nous pouvons ainsi poursuivre le processus jusqu'à atteindre la partie conforme souhaitée, par exemple 99 %. Nous atteindrons alors vos limites.
On constate que la proportion de valeurs conformes est assez élevée pour toutes les réponses. On peut envoyer les valeurs médianes au Profiler, ainsi que les limites. Plusieurs options s'offrent à vous pour définir les limites. Personnellement, j'utilise souvent la méthode normale avec des limites à 3 sigma. Cependant, pour une meilleure visualisation, et par souci de prudence, je choisis la méthode uniforme. Ainsi, je souhaite également que la simulation soit aussi précise aux limites des plages acceptables qu'à l'intérieur.
Nous constatons déjà l'effet produit. Le résultat est excellent, mais cette approche automatique a abouti à une plage de valeurs acceptables très restreinte pour le facteur D. Cela peut poser problème ou non. Il est parfois possible de contrôler ce type de facteur, mais ce n'est pas toujours le cas. Comment pouvons-nous procéder ?
Nous constatons également que pour certains éléments, nous pouvons travailler quasiment comme nous le souhaitons. Votre expertise métier entre alors en jeu : vous pouvez par exemple dire : « Nous pourrions vouloir réduire un élément car le prix du matériau, le coût de l’énergie ou tout autre facteur a un impact plus important. » Si cet élément est peu important, voire non critique, nous pouvons le laisser dans cette fourchette.
Pour illustrer comment obtenir des plages de valeurs plus étendues, je commence par un nouveau rapport. Ce n'est pas obligatoire, mais pour cette démonstration, cela s'est avéré plus utile. Nous repartons ici des paramètres du Profiler d'espace de conception, avec tous les nouveaux paramètres ou les paramètres généraux. Vous avez la possibilité d'explorer ces options et d'observer ce qui se passe dans cette spécification, dans cette plage de conception. C'est ce que permet la création et la connexion d'un tableau de données aléatoires. En l'ouvrant, vous pouvez également y intégrer les nuages de points de l'espace des facteurs et des réponses. Cela créera un tableau de données simulées aléatoires.
Vous pouvez envisager des expériences supplémentaires basées sur votre modèle. Elles vous renseigneront sur l'espace factoriel. Vous visualisez toujours le facteur. Ici, il s'agit du facteur D. Comme Emmett vous l'a montré précédemment, les éléments conformes et non conformes sont représentés en vert et en rouge. Pour les réponses, nous observons le même nuage de points. On peut déjà supposer que des valeurs élevées de D sont associées à une plus grande proportion de vert, et des valeurs faibles à une plus grande proportion de rouge.
C'est pourquoi l'algorithme a cherché à s'orienter dans cette direction, car c'est le chemin le plus logique dans cette plage. Cependant, il est essentiel de comprendre le fonctionnement et de ne pas se contenter de trouver la meilleure portion conforme, car cela peut entraîner des limites infimes. Il faut comprendre ce qui se passe. En procédant ainsi et en effectuant des essais, on observe déjà l'effet sur la portion conforme pour une combinaison de facteurs donnée. On constate une forte présence de valeurs hors spécifications (rouge), que l'on ignore, ce qui permet d'obtenir davantage de valeurs conformes (vert) dans le ratio.
On comprend pourquoi le comportement du facteur D tend à se déplacer vers l'intérieur. Cependant, nous cherchons à éliminer ce phénomène et à en comprendre précisément l'effet. Que se passe-t-il si l'on modifie le facteur E ? On constate qu'il n'a pratiquement aucun effet. Il absorbe une petite partie du rouge en bas, mais aussi une grande partie du vert dans cette plage.
Cela n'a pas vraiment été très utile, du moins pas pour tout. Par exemple, si je modifie la limite supérieure ici, on constate que cela atténue davantage la teinte verdâtre ; il est donc préférable de ne pas y toucher. Vous pouvez suivre les courbes si vous le souhaitez. Si, par exemple, on modifie le facteur F et qu'on se dit : « On veut le porter à 28, par exemple, pour obtenir un meilleur réglage », vous voyez l'effet sur le rouge, mais aussi sur les autres réponses et surtout sur la partie inférieure de la plage de réponses D et B.
C'est déjà très bien. On peut faire la même chose avec d'autres facteurs, par exemple le facteur C, pour observer son impact. L'objectif est d'approfondir la compréhension et pas seulement de trouver la plage optimale. On peut modifier les paramètres. Par exemple, en poursuivant ces modifications, on peut voir comment cela influence les plages de valeurs et comment ajuster le réglage pour obtenir une plage optimale sans toucher au facteur D. On peut ensuite utiliser le facteur D pour le reste et obtenir une plage de valeurs étendue.
Je viens d'ouvrir les résultats finaux de cette étude pour que vous puissiez les consulter à nouveau. On y voit les zones vertes correspondant aux paramètres des facteurs, ainsi que les paramètres de la réponse, principalement en vert. En important ces données dans le Profiler, on constate un taux de défauts très faible, mais des plages de valeurs beaucoup plus larges pour le facteur D, obtenues en réduisant les plages des autres facteurs.
Enfin, nous pouvons examiner à nouveau le graphique de la limite de défaillance sous forme de nuage de points. J'ai légèrement ajusté l'image du nuage de points car j'aime utiliser la densité non paramétrique en plus des points. Cela me permet de mieux visualiser les zones de plus forte densité, notamment pour les points de données très proches des limites de spécification. Je veux ainsi déterminer s'il s'agit d'un point chaud de rayonnement ou d'un simple point isolé. C'est ainsi que l'on procède avec le profileur d'espace de conception de JMP et le nuage de points. Je laisse maintenant la parole à Emmett pour conclure cette session.
Merci, Martin. Martin et moi espérons que cette présentation a démontré comment nous avons mis en place une approche robuste, fondée sur les données, pour identifier vos paramètres critiques de procédé (CPP) et définir les plages acceptables éprouvées (PAR) à l'aide de la méthode des plans d'expériences (DoE) et de l'outil Design Space Profiler. Nous avons commencé par une conception basée sur les risques et adaptée aux besoins spécifiques du procédé. Nous avons défini nos CPP en fonction de leur impact réel sur les attributs critiques de qualité (CQA) et établi les plages acceptables éprouvées grâce à des simulations de procédé et à l'outil Design Space Profiler de JMP 18.
Cette méthodologie a été appliquée avec succès à nos produits internes, et Miltenyi Biotec a accompagné un client dans le dépôt réussi de sa demande d'autorisation de mise sur le marché (BLA) l'année dernière. Cette approbation était la première du genre, la FDA approuvant une thérapie par récepteur des lymphocytes T (TCR) pour les tumeurs solides. Merci beaucoup pour votre attention. Martin et moi répondrons maintenant à vos questions.
