本次會議的主題是非房室分析、藥物動力學和 JMP Clinical。我是全球技術支援首席系統工程師 Chris Kirchberg，和我一起演講的是 JMP 生命科學開發部門高級研究統計開發人員 Meichen Dong。我們將為您呈現 JMP Clinical 19 即將推出的全新藥物動力學報告。首先，什麼是藥物動力學和藥效動力學？藥物動力學（PK）指的是人體對服用或註射藥物的反應。
這些因素包括藥物如何被吸收、如何在體內代謝、如何消除、如何分佈。我們通常可以透過血清或尿液等物質來測量。藥效動力學是指藥物對身體的作用。這些因素包括藥物對腎臟、肝臟或其他器官的影響，也可能包括藥物如何影響體內的新陳代謝。藥物的安全性，例如，它是否發揮了作用或療效？此外，我們還需要注意藥物的劑量-反應關係。
為什麼藥物動力學分析如此重要？需要明確的是，我們只關注該藥物輸送系統的藥物動力學部分，而不是藥效動力學。
藥物動力學分析很重要，因為它能幫助我們確保藥物的充分暴露，觀察生物體或人體內的毒性水平，並嘗試避免這些毒性，甚至尋找生物等效性。當人們生產仿製藥時，我們希望確保它們同樣安全有效，或基本等效。
通常，我們會在健康志願者身上進行這些研究。有時，我們會觀察患者亞群研究，看看它們是否等效。局部用藥安全性也反映了這一點。有時，我們想確保某些藥物不會被吸收。反之亦然。這些通常是我們可能發現這些問題的地方，也是我們進行這類研究的原因。
先介紹一下背景。 JMP 有一個名為「擬合曲線」的工具。它是一個「擬合曲線」平台，我們可以用它來進行一些藥物動力學分析。我們有三種基於模型的方法：單室口服劑量、雙室靜脈推注劑量，甚至還有雙指數四參數劑量。右側是該輸出的一個範例，我們嘗試根據特定的假設來擬合曲線。曲線的形狀、輸入參數，甚至我們是否要進行比較以檢驗等效性，都在此列。
但計算出的藥物動力學參數是有限的。正如我所提到的，還有很多假設。我們期望曲線的形狀是特定的。我們期望有一個特定的數學模型來做到這一點。這在我們進行這類藥物動力學分析時獲取所需資訊時可能會受到一些限制。
為了實現這一目標，業界開始轉向其他方法，即非房室分析（NCA）。原因在於它只需極少的假設，並且獨立於模型。就像他們查看右側圖表一樣，你只需要觀察曲線本身的形狀，我們只需對其進行擬合即可。無論曲線形狀如何，我們都會使用標準的工具和方法來嘗試提取資訊。我們直接使用數據。
我們可以計算曲線下方的面積是多少？或最大峰值濃度是多少？達到峰值濃度的時間是多少？甚至可以計算我們所說的消除時間，即消除的半衰期。這些都是我們關注的因素，非房室分析使我們能夠計算這些參數。
我們決定是時候更新我們的工具——JMP 產品了。在 JMP Clinical 中，我們添加了一個可以進行 NCA 分析的報告，專門用於查看安全性審查中可能涉及的臨床試驗數據，並查看 CDISC 數據模型中的 PC、PP、AD、PC 或 ADPP 等領域。它使我們能夠更全面地審查這些特定信息，包括是否存在不良事件？是否有其他提示其有效性的因素？由於我們擁有數據，因此審查會更加全面。
我們將發現此報告中包含各種選項和功能。其中將包含用於分離資料或購買變數的選項。將包含不同的曲線下面積計算方法，並能夠變更時間類型選項。我們新增了兩種不同類型的報告。我們添加了一些不錯的探索性數據分析以及我們將要計算的參數。當然，大約有 35 個不同的參數。但我們還可以包含多個分析項。它不僅限於一個分析項，還可以查看不同的子群組、人口統計資訊或協方差（您可能聽說過）。更重要的是，它無需編碼。許多軟體包都需要一定程度的編碼，但我們將為您提供下一個無需編碼的探索性和 NCA 分析。
為了今天證明這一點，我們必須創建一個新的模擬研究。茶鹼就是這種藥物。它是基於Pinheiro和Bates發表的一篇文章。他們在24小時內的11個時間點對12名受試者進行了研究。我們使用這些數據模擬了100名患者。我們將他們分成兩個劑量組，分別為300毫克和400毫克。我們希望記錄其他各種屬性或人口統計信息，例如年齡、性別、種族、體重以及研究地點，並嘗試模擬一個相對平衡的人口統計分佈，以便讓我們了解我們可能想要研究的內容。
讓我們快速瀏覽一下。我們將能夠看到的一些報告是用於探索性數據分析的濃度隨時間變化的單獨圖表。我們將看到諸如治療總結隨時間變化的圖表。我們還將看到相同的圖表，但這次是透過您可以選擇的協變數來顯示。
然後我們會看到一堆NCA分析的報告。這些報告會包含諸如估計參數與協變量的關係之類的內容。或查看不同PK參數與協變量之間的相關性，甚至查看實際值與迴歸擬合值的對比，並進行探索。然後，會產生一個包含每位患者所有估計參數的表格，並方便您進行篩選。
好了，以上就是這份報告的介紹，但我認為更重要的是實際操作一下。梅晨，我想你們都準備好了。梅晨將現場示範如何使用這份報告。
讓我們從 JMP Clinical 使用者介面開始。在「評論」面板下，點選「開始新評論」。我們將從此處的藥物動力學部分獲得一份綜合報告。點選“確定”。我們得到的報告包含兩大部分。第一部分，我們探討濃度隨時間的變化。第二部分，我們進行非房室分析，並對結果進行視覺化和總結。讓我們看看細節。
在第一部分中，我們受到了《一圖勝千表》一書的啟發。我們利用這些圖表，從個體和亞組角度識別異常資料模式。同一個人的重複測量結果自然存在相關性。為了反映這種關係，我們在第一張圖中繪製了每位受試者的濃度隨時間的變化曲線。如果您的資料包含多個參數、時期或研究基數，我們會在左側提供此篩選條件，以便您查看特定場景。
我們還提供按時間類型繪製圖表的選項，以便使用者在 x 軸上切換計劃時間和實際時間。我們也想說明個體濃度曲線與數據整體趨勢的比較。我們新增了陰影區域，它們代表不同的總計統計資料。在此圖中，我們查看的是按治療分類的濃度數據。灰色區域是整體濃度範圍。淺藍色是特定治療的濃度範圍。深藍色是特定治療的濃度四分位數。黑色曲線是特定治療的中位數，紅色曲線是平均濃度。
選擇特定個體。我們將能夠查看其在治療組以及總體患者群體中的藥物動力學。這為我們初步直觀地評估個體曲線提供了有用的參考，無論其顯示的是有意義的模式還是隨機波動。它還可以快速檢查資料的完整性。我們還可以按人口統計組（例如性別、種族）細分濃度數據，或點擊此加號以包含任何其他感興趣的分類變數。
這樣做有助於我們提出假設，捕捉異常值，查看組內差異，並糾正任何不平衡的抽樣。這裡我們展示了與上圖類似的亞組特定統計數據。例如，如果我們知道藥物代謝酶的遺傳差異因種族而異。種族會對藥物在體內的吸收、分佈、代謝和清除方式產生重大影響。這為我們提供了一種快速直觀的方法來檢查不同亞組之間的藥物濃度差異。
有了這些理解和數據品質檢查之後，我們進入第二部分，非房室分析。我先簡單解釋一下非房室分析是如何進行的。我們首先根據受試者 ID、組 ID、主成分檢定和週期創建藥物動力學 (PK) 配置。然後，我們針對每個配置檔案估算藥物動力學 (PK) 參數。最後，我們將這些參數視覺化並彙總到表格中。
第一張圖展示了關鍵協變數估計參數的分佈。此圖可用作篩選工具，探索潛在的暴露或亞組差異。如預期，我們可以看到，較高的劑量平均會產生較高的AUC值。我們也可以跨性別、種族或其他感興趣的變數來查看這些資訊。它能幫助我們了解亞洲人的清除速度是否比白人慢。使用者可以進行t檢定或變異數分析來正式比較亞組。
為了幫助我們更好地理解生理學，即影響人體處理藥物的生物過程，我們會將估算的藥物動力學參數相互比較。這有助於我們探索藥物動力學參數之間的關係，並提出一些問題，例如：這種關係在亞組中是否始終保持一致？我們可以識別異常值或亞組，並提出一些問題，例如：是否存在特定於亞組的趨勢或變化？某些亞組中是否有異常值？您是否觀察到協變量藥物動力學參數之間的交互作用？
基於此，我們也希望確保擬合的模型合適。我們透過展示這張圖來直觀地評估每個個體的模型擬合度，圖中藍色表示觀察到的濃度曲線，紅色表示消除期的擬合曲線。選擇一個特定的設定檔。我們可以在個體層面檢查擬合度，並發現異常的個體藥物動力學模式。
最後，我們將估算的參數匯總到表格中。使用者可以選擇特定的受試者來查看其參數。點擊「顯示表格」圖標，您將看到三個底層表格。第一個表格包含人口統計資訊以及估算的PK參數。用戶可以利用此表格進行更多探索。只需點擊“在JMP中探索所有行”（中間的圖示），表格就會彈出。用戶可以使用所有高級平台進行更多分析。
第二個表是分組變數。它向我們展示瞭如何建立主鍵設定檔的詳細資訊。如果使用者需要與自己的主鍵域進行比較或建立新的主鍵域，我們也提供了主鍵域的初始版本。接下來，我將把它交給克里斯，讓他提供一些最終的見解。
謝謝，Meichen。很高興看到所有這些功能的實際應用，讓我們更了解JMP Clinical中PK報告的實際表現。我們看到了什麼？首先，我們看到JMP Clinical，特別是JMP Clinical 19，簡化了臨床試驗審查者的非房室分析。一份簡單的數據報告可以產生表格和圖表，讓我們能夠探索數據並確認一些需要計算的參數。
它還使我們能夠在臨床試驗中進行早期探索性分析。許多此類特定研究都是在早期階段進行的，能夠監測這些研究及其安全性數據，使我們能夠在進入試驗的下一個臨床階段時輕鬆地與其他部門溝通。
此外，我們還看到了非常互動的視覺化功能，它確實能幫助我們解讀數據或發現異常值，正如梅晨剛才所展示的。這對於統計背景和藥物動力學分析經驗有限的臨床團隊來說也非常理想。
不過，也存在一些局限性，未來需要改進。這類分析假設我們擁有每位患者的完整藥物動力學曲線。目前，我們不支援稀疏採樣，但未來可能會支援。我們設計它的目的並非取代目前用於新藥申請 (NDA) 提交的方法，而是一種補充，並與安全性審查一起使用，因為在某些情況下，一個人的藥代動力學特徵可能預示著其他情況的發生，而某個特徵可能與某種安全性相匹配，我們可能希望在安全性信息中進一步深入了解這些患者。
我們未來的一些考慮是，將一個已經存在一段時間、專門用於NCA分析的領域（即ADNCA和ADPPK）納入其中，並嘗試更好地利用這些領域。誰知道呢？我們可能會將其他報告或其他不同類型的報告和產出納入本報告，以便為提交報告的人員提供更便捷、更豐富的資訊。
感謝您今天抽空與我們交流。我們非常感謝您花時間和精力來評估我們的工作。祝您今天過得愉快。
