Esta sesión trata sobre análisis no compartimental, farmacocinética y JMP Clinical. Soy Chris Kirchberg, ingeniero principal de sistemas de Habilitación Técnica Global, y me acompaña Meichen Dong, estadístico investigador sénior del Grupo de Desarrollo de Ciencias de la Vida de JMP. Estamos aquí para presentarles el nuevo informe de farmacocinética que se incluirá en JMP Clinical 19. Pero primero, ¿qué son la farmacocinética y la farmacodinámica? La farmacocinética, o PK, estudia cómo el cuerpo procesa un fármaco que se ingiere o se inyecta.
Esto incluye aspectos como la absorción, el metabolismo, la eliminación y la distribución del fármaco. Normalmente, podemos medirlo en suero u orina, por ejemplo. La farmacodinámica estudia los efectos del fármaco en el organismo. Esto abarca aspectos como su efecto en los riñones, el hígado u otros órganos, así como su influencia en el metabolismo. También se analiza su seguridad, su eficacia y las relaciones dosis-respuesta que debemos conocer.
¿Por qué es tan importante el análisis farmacocinético? Para que quede claro, solo nos centraremos en la parte farmacocinética de este sistema de administración de fármacos, no en la farmacodinámica.
El análisis farmacocinético es importante porque nos ayuda a garantizar una exposición adecuada al fármaco, analizando los niveles de toxicidad en un organismo o una persona y tratando de evitarlos, incluso buscando bioequivalentes. Cuando se fabrican medicamentos genéricos, queremos asegurarnos de que sean igual de seguros y eficaces, o básicamente equivalentes.
Normalmente, realizamos estos estudios con voluntarios sanos. En ocasiones, analizamos estudios con subpoblaciones de pacientes para comprobar si los resultados son equivalentes. Esto también se aplica a la seguridad de los fármacos tópicos. Queremos asegurarnos de que, en algunos casos, el fármaco no se absorba. También existe el caso contrario. Estos son los ámbitos donde solemos encontrar estos problemas y la razón por la que realizamos este tipo de estudios.
Esto es un poco de contexto. JMP cuenta con una herramienta llamada Fit Curve. Es una plataforma de ajuste de curvas que permite realizar análisis farmacocinéticos. Disponemos de tres métodos basados en modelos: dosis oral de un compartimento, dosis en bolo intravenoso de dos compartimentos e incluso una dosis biexponencial de cuatro parámetros. Un ejemplo de los resultados se puede ver a la derecha, donde intentamos ajustar una curva basándonos en supuestos específicos: su forma, los valores de entrada e incluso si vamos a realizar una comparación para comprobar la equivalencia.
Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos que se calculan son limitados. Además, como ya mencioné, hay muchas suposiciones. Esperamos que la curva tenga una forma específica. Se utiliza un modelo matemático determinado, lo cual puede presentar limitaciones a la hora de obtener la información necesaria para este tipo de análisis farmacocinético.
La industria ha optado entonces por otro método para abordar este problema: el análisis no compartimental o ANC. Esto se debe a que requiere mínimas suposiciones y es independiente del modelo. Se analiza la forma de la curva, como en el gráfico de la derecha, y se ajusta. Se utilizan herramientas y métodos estándar para extraer información, independientemente de la forma de la curva. Se utilizan los datos tal cual.
Podemos calcular aspectos como el área bajo la curva, la concentración máxima, el tiempo necesario para alcanzarla e incluso la vida media de eliminación. Estos son algunos de los parámetros que analizamos, y el análisis no compartimental nos permite calcularlos.
Hemos decidido que es hora de actualizar nuestras herramientas, los productos JMP. En JMP Clinical, añadimos un informe que realiza este análisis NCA, y específicamente examina los datos de ensayos clínicos que se podrían tener en una revisión de seguridad, analizando dominios como PC, PP, AD, PC o ADPP de los modelos de datos CDISC. Esto nos permite realizar una revisión más exhaustiva, no solo de esta información específica, sino también de si existen eventos adversos y otros indicios de su eficacia. En definitiva, una revisión más completa gracias a que disponemos de los datos.
Vamos a descubrir que este informe ofrece una gran variedad de opciones y funcionalidades. Podrás separar los datos o comprar variables, calcular el área bajo la curva mediante diferentes métodos y modificar las opciones de tipo de tiempo. Hemos añadido dos tipos de informes distintos, así como un análisis exploratorio de datos y los parámetros que calcularemos (unos 35 parámetros diferentes). Además, podremos incluir múltiples analitos, sin limitarnos a uno solo, sino también analizar diferentes subgrupos, información demográfica o covarianza. Y lo que es más importante, no requiere programación. Muchos programas sí la requieren, pero este análisis exploratorio y de no aleatoriedad (NCA) que te ofrecemos no necesita escribir código.
Para poder demostrar esto hoy, hemos tenido que crear un nuevo estudio simulado. El fármaco en cuestión es la teofilina. Se basa en el artículo publicado por Pinheiro y Bates, quienes analizaron a 12 personas en 11 momentos diferentes durante 24 horas. Utilizamos estos datos para simular a 100 pacientes, dividiéndolos en dos grupos de dosificación: 300 miligramos y 400 miligramos. Queríamos registrar otros atributos e información demográfica, como edad, sexo, raza y peso, así como los centros de administración, e intentar simular una distribución demográfica relativamente equilibrada para tener una idea de los aspectos que podríamos analizar.
Echemos un vistazo rápido. Algunos de los informes que podremos ver son los gráficos individuales de concentración a lo largo del tiempo para el análisis exploratorio de datos. Veremos gráficos como el resumen del tratamiento a lo largo del tiempo. También veremos el mismo gráfico, pero esta vez mediante la covariable que usted elija.
Luego veremos varios informes del análisis NCA. Estos informes incluirán información como los parámetros estimados frente a una covariable, o el análisis de la correlación entre diferentes parámetros farmacocinéticos y una covariable, e incluso la comparación de los valores reales con los ajustados mediante regresión. Finalmente, se generará una tabla con todos los parámetros estimados por paciente, permitiendo filtrar los resultados.
Bien, esto les da una idea general de qué es este informe, pero creo que es más importante verlo en acción. Meichen, creo que ya están todos listos. Meichen nos va a dar una demostración en vivo de cómo usar este informe.
Comencemos con la interfaz de usuario de JMP Clinical. En el panel de Revisiones, haga clic en Iniciar nueva revisión. Obtendremos un informe completo de farmacocinética. Haga clic en Aceptar. El informe consta de dos secciones principales. En la primera, analizamos la distribución de la concentración a lo largo del tiempo. En la segunda, realizamos el análisis no compartimental, visualizamos y resumimos los resultados. Veamos los detalles.
En la primera sección, nos inspiramos en el libro «Una imagen vale más que mil palabras». Usamos estas figuras para identificar patrones de datos inusuales, tanto desde la perspectiva individual como desde la de un subgrupo. Las mediciones repetidas de una misma persona están naturalmente correlacionadas. Para reflejar esta relación, en esta primera figura representamos gráficamente el perfil de concentración de cada sujeto a lo largo del tiempo. Si sus datos incluyen múltiples parámetros, épocas o estudios, ofrecemos un filtro a la izquierda para que pueda analizar un escenario específico.
También ofrecemos esta opción de gráfico por tipo de tiempo para que los usuarios puedan alternar entre el tiempo planificado y el tiempo real en el eje x. Además, queremos ilustrar cómo se compara la curva de concentración individual con la tendencia general de los datos. Incluimos las áreas sombreadas que representan diferentes estadísticas descriptivas. En esta figura, analizamos los datos de concentración por tratamiento. El área gris representa el rango general de concentración. El azul claro representa el rango de concentración específico del tratamiento. El azul oscuro representa el rango intercuartílico de concentración específico del tratamiento. La curva negra representa la mediana específica del tratamiento y la curva roja representa la concentración media.
Seleccione un individuo específico. Podremos ver su farmacocinética en el contexto de su grupo de tratamiento, así como en el de la población general de pacientes. Esto nos proporciona una referencia útil para una evaluación intuitiva inicial de la curva individual, para determinar si muestra un patrón significativo o simplemente una fluctuación aleatoria. También sirve como una verificación rápida de la validez de los datos. Podemos desglosar los datos de concentración por grupos demográficos, como sexo y raza, o hacer clic en este signo más para incluir cualquier otra variable categórica de interés.
Esto nos ayuda a formular hipótesis, detectar valores atípicos, observar la variabilidad dentro de los grupos y corregir cualquier desequilibrio en el muestreo. Aquí mostramos estadísticas específicas de subgrupos, similares a las de la figura anterior. Por ejemplo, si sabemos que las diferencias genéticas en las enzimas metabolizadoras de fármacos varían según la raza, esta puede influir considerablemente en cómo se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina un fármaco del organismo. Esto nos proporciona un método rápido e intuitivo para comprobar cómo varía la concentración entre los diferentes subgrupos.
Con esta comprensión y la verificación de la calidad de los datos, pasemos a la segunda parte: el análisis no compartimental. Permítanme explicar brevemente cómo se realizó. Primero, creamos perfiles farmacocinéticos (PK) basados en el ID del sujeto, el ID del grupo, la prueba de componentes principales (PC) y las épocas. Luego, para cada perfil, estimamos los parámetros PK. Finalmente, visualizamos y resumimos los parámetros en una tabla.
Esta primera figura muestra la distribución de los parámetros estimados según las covariables clave. Puede servir como herramienta de detección para explorar posibles diferencias en la exposición o entre subgrupos. Como era de esperar, una dosis mayor proporciona valores de AUC más altos en promedio. También podemos analizar esta información según el sexo, la raza u otras variables de interés. Esto nos permite inferir, por ejemplo, si la eliminación es más lenta en personas de ascendencia asiática en comparación con personas de ascendencia europea. Los usuarios pueden realizar una prueba t o un ANOVA para comparar formalmente los subgrupos.
Para comprender mejor la fisiología, es decir, los procesos biológicos que influyen en cómo el cuerpo procesa un fármaco, analizamos los parámetros farmacocinéticos estimados entre sí. Esto nos permite explorar las relaciones entre dichos parámetros y plantearnos preguntas como: ¿se mantiene la relación de forma consistente en un subgrupo? Podemos identificar valores atípicos o subgrupos y preguntarnos: ¿existen tendencias o cambios específicos en los subgrupos? ¿Hay valores atípicos en ciertos subgrupos? ¿Se observan interacciones entre parámetros farmacocinéticos y covariables?
Con este entendimiento, también queremos asegurarnos de que estamos ajustando los modelos adecuados. Evaluamos visualmente el ajuste del modelo para cada individuo presentando esta figura con la curva de concentración observada en azul superpuesta a la curva ajustada durante la fase de eliminación en rojo. Seleccione un perfil específico. Podemos verificar el ajuste a nivel individual y detectar patrones farmacocinéticos individuales inusuales.
Finalmente, resumimos los parámetros estimados en la tabla. Los usuarios pueden seleccionar sujetos específicos para consultar sus parámetros. Si accede al icono «Mostrar tablas», podrá ver tres tablas. La primera tabla proporciona la información demográfica junto con los parámetros farmacocinéticos estimados. Los usuarios pueden utilizar esta tabla para explorar más a fondo. Simplemente haga clic en el icono central «Explorar todas las filas en JMP» y la tabla aparecerá. Los usuarios pueden utilizar todas las plataformas avanzadas para realizar análisis más exhaustivos.
La segunda tabla agrupa las variables. Aquí se muestran los detalles de cómo creamos los perfiles de clave primaria (PK). También proporcionamos esta versión inicial del dominio PP por si los usuarios necesitan compararla con su propio dominio PP o crear uno nuevo. A continuación, le devuelvo el trabajo a Chris para que nos dé su opinión final.
Gracias, Meichen. Fue genial ver todo esto en acción y comprender mejor el comportamiento del informe farmacocinético en JMP Clinical. ¿Qué observamos? En primer lugar, vimos que JMP Clinical, específicamente JMP Clinical 19, simplifica el análisis no compartimental para el revisor del ensayo clínico. Un informe sencillo sobre los datos genera las tablas y figuras, lo que nos permite explorar los datos y confirmar algunos de los parámetros que deben calcularse.
También nos permite realizar análisis exploratorios en las primeras etapas de un ensayo clínico. Muchos de estos estudios se llevan a cabo en las fases iniciales, y poder monitorizar estos aspectos junto con sus datos de seguridad facilita la comunicación con otros departamentos cuando llega el momento de avanzar a las siguientes fases clínicas del ensayo.
Además, hemos visto que existen visualizaciones muy interactivas, lo cual puede ser de gran ayuda para la interpretación de los datos o para detectar valores atípicos, como acaba de mostrar Meichen. Esto también puede resultar ideal para equipos clínicos con conocimientos estadísticos limitados y poca experiencia en análisis farmacocinético.
Sin embargo, existen algunas limitaciones que deberán abordarse en el futuro. Este tipo de análisis presupone que disponemos de curvas farmacocinéticas completas por paciente. Actualmente, no admitimos el muestreo disperso, pero es posible que lo hagamos en el futuro. En realidad, no diseñamos este método para que sustituya a los métodos actuales utilizados para la solicitud de autorización de comercialización, sino como un complemento para la revisión de seguridad, ya que el perfil farmacocinético de un paciente podría indicar la presencia de otros problemas de seguridad. En ese caso, podríamos querer profundizar en la información de seguridad de esos pacientes.
Entre nuestras consideraciones futuras se encuentra la incorporación de un dominio ya existente para el análisis de NCA, como ADNCA y ADPPK, y el intento de optimizar su uso. ¿Quién sabe? Quizás incluyamos otros informes o distintos tipos de resultados en este informe para que resulte más práctico e informativo para quienes lo envíen.
Gracias por dedicarnos su tiempo hoy. Agradecemos el interés y la atención que se han tomado al ver lo que tenemos. Que tengan un buen día.
