本次会议的主题是非房室分析、药代动力学和 JMP Clinical。我是全球技术支持首席系统工程师 Chris Kirchberg，和我一起发言的是 JMP 生命科学开发部门高级研究统计开发人员 Meichen Dong。我们将为您呈现 JMP Clinical 19 即将推出的全新药代动力学报告。首先，什么是药代动力学和药效动力学？药代动力学（PK）指的是人体对服用或注射药物的反应。
这些因素包括药物如何被吸收、如何在体内代谢、如何消除以及如何分布。我们通常可以通过血清或尿液等物质来测量。药效动力学是指药物对身体的作用。这些因素包括药物对肾脏、肝脏或其他器官的影响，也可能包括药物如何影响体内的新陈代谢。药物的安全性，例如，它是否发挥了作用或疗效？此外，我们还需要注意药物的剂量-反应关系。
为什么药代动力学分析如此重要？需要明确的是，我们只关注该药物输送系统的药代动力学部分，而不是药效动力学。
药代动力学分析很重要，因为它能帮助我们确保药物的充分暴露，观察生物体或人体内的毒性水平，并尝试避免这些毒性，甚至寻找生物等效性。当人们生产仿制药时，我们希望确保它们同样安全有效，或者基本等效。
通常，我们会在健康志愿者身上进行这些研究。有时，我们会观察患者亚群研究，看看它们是否等效。局部用药安全性也体现了这一点。有时，我们想确保某些药物不会被吸收。反之亦然。这些通常是我们可能发现这些问题的地方，也是我们开展这类研究的原因。
先介绍一下背景。JMP 有一个名为“拟合曲线”的工具。它是一个“拟合曲线”平台，我们可以用它来进行一些药代动力学分析。我们有三种基于模型的方法：单室口服剂量、双室静脉推注剂量，甚至还有双指数四参数剂量。右侧是该输出的一个示例，我们尝试根据特定的假设来拟合曲线。曲线的形状、输入参数，甚至我们是否要进行比较以检验等效性，都在此列。
但计算出的药代动力学参数是有限的。正如我提到的，还有很多假设。我们期望曲线的形状是特定的。我们期望有一个特定的数学模型来做到这一点。这在我们进行这类药代动力学分析时获取所需信息时可能会受到一些限制。
为了实现这一目标，业界开始转向其他方法，即非房室分析（NCA）。其原因在于它只需极少的假设，并且独立于模型。就像他们查看右侧图表一样，你只需要观察曲线本身的形状，我们只需对其进行拟合即可。无论曲线形状如何，我们都会使用标准的工具和方法来尝试提取信息。我们直接使用数据。
我们可以计算曲线下方的面积是多少？或者最大峰浓度是多少？达到峰浓度的时间是多少？甚至可以计算我们所说的消除时间，即消除半衰期。这些都是我们关注的因素，非房室分析使我们能够计算这些参数。
我们决定是时候更新我们的工具——JMP 产品了。在 JMP Clinical 中，我们添加了一个可以进行 NCA 分析的报告，专门用于查看安全性审查中可能涉及的临床试验数据，并查看 CDISC 数据模型中的 PC、PP、AD、PC 或 ADPP 等域。它使我们能够更全面地审查这些特定信息，包括是否存在不良事件？是否存在其他提示其有效性的因素？由于我们拥有数据，因此审查会更加全面。
我们将发现此报告中包含各种选项和功能。其中将包含用于分离数据或购买变量的选项。将包含不同的曲线下面积计算方法，并能够更改时间类型选项。我们添加了两种不同类型的报告。我们添加了一些不错的探索性数据分析以及我们将要计算的参数。当然，大约有 35 个不同的参数。但我们还可以包含多个分析项。它不仅仅局限于一个分析项，还可以查看不同的子组、人口统计信息或协方差（您可能听说过）。更重要的是，它无需编码。很多软件包都需要一定程度的编码，但我们将为您提供下一个无需编码的探索性和 NCA 分析。
为了今天证明这一点，我们必须创建一个新的模拟研究。茶碱就是这种药物。它基于Pinheiro和Bates发表的一篇文章。他们在24小时内的11个时间点对12名受试者进行了研究。我们使用这些数据模拟了100名患者。我们将他们分成两个剂量组，分别为300毫克和400毫克。我们希望记录其他各种属性或人口统计信息，例如年龄、性别、种族、体重以及研究地点，并尝试模拟一个相对平衡的人口统计分布，以便让我们了解我们可能想要研究的内容。
让我们快速浏览一下。我们将能够看到的一些报告是用于探索性数据分析的浓度随时间变化的单独图表。我们将看到诸如治疗总结随时间变化的图表。我们还将看到相同的图表，但这次是通过您可以选择的协变量来显示。
然后我们会看到一堆NCA分析的报告。这些报告会包含诸如估计参数与协变量的关系之类的内容。或者查看不同PK参数与协变量之间的相关性，甚至查看实际值与回归拟合值的对比，并进行探索。然后，会生成一个包含每位患者所有估计参数的表格，并方便您进行筛选。
好了，以上就是这份报告的介绍，但我认为更重要的是实际操作一下。梅晨，我想你们都准备好了。梅晨将现场演示如何使用这份报告。
让我们从 JMP Clinical 用户界面开始。在“评论”面板下，点击“开始新评论”。我们将从此处的药代动力学部分获得一份综合报告。点击“确定”。我们得到的报告包含两大部分。第一部分，我们探索浓度随时间的变化。第二部分，我们进行非房室分析，并对结果进行可视化和汇总。让我们看看细节。
在第一部分中，我们受到了《一图胜千表》一书的启发。我们利用这些图表，从个体和亚组角度识别异常数据模式。同一个人的重复测量结果自然存在相关性。为了反映这种关系，我们在第一张图中绘制了每位受试者的浓度随时间的变化曲线。如果您的数据包含多个参数、时期或研究基数，我们会在左侧提供此筛选条件，以便您查看特定场景。
我们还提供按时间类型绘制图表的选项，以便用户在 x 轴上切换计划时间和实际时间。我们还想说明个体浓度曲线与数据总体趋势的对比情况。我们添加了阴影区域，它们代表不同的汇总统计数据。在此图中，我们查看的是按治疗划分的浓度数据。灰色区域是总体浓度范围。浅蓝色是特定治疗的浓度范围。深蓝色是特定治疗的浓度四分位数。黑色曲线是特定治疗的中位数，红色曲线是平均浓度。
选择特定个体。我们将能够查看其在治疗组以及总体患者群体中的药代动力学。这为我们初步直观地评估个体曲线提供了有用的参考，无论其显示的是有意义的模式还是随机波动。它还可以快速检查数据的完整性。我们还可以按人口统计学组（例如性别、种族）细分浓度数据，或者单击此加号以包含任何其他感兴趣的分类变量。
这样做有助于我们提出假设，捕捉异常值，查看组内差异，并纠正任何不平衡的抽样。这里我们展示了与上图类似的亚组特定统计数据。例如，如果我们知道药物代谢酶的遗传差异因种族而异。种族会对药物在体内的吸收、分布、代谢和清除方式产生重大影响。这为我们提供了一种快速直观的方法来检查不同亚组之间的药物浓度差异。
有了这些理解和数据质量检查之后，我们进入第二部分，非房室分析。我先简单解释一下非房室分析是如何进行的。我们首先根据受试者 ID、组 ID、主成分检验和周期创建药代动力学 (PK) 配置文件。然后，我们针对每个配置文件估算药代动力学 (PK) 参数。最后，我们将这些参数可视化并汇总到表格中。
第一张图展示了关键协变量估计参数的分布情况。该图可用作筛选工具，探索潜在的暴露或亚组差异。正如预期，我们可以看到，较高的剂量平均会产生较高的AUC值。我们还可以跨性别、种族或其他感兴趣的变量来查看这些信息。它能帮助我们了解亚洲人的清除速度是否比白人慢。用户可以进行t检验或方差分析来正式比较亚组。
为了帮助我们更好地理解生理学，即影响人体处理药物的生物过程，我们会将估算的药代动力学参数相互比较。这有助于我们探索药代动力学参数之间的关系，并提出一些问题，例如：这种关系在亚组中是否始终保持一致？我们可以识别异常值或亚组，并提出一些问题，例如：是否存在特定于亚组的趋势或变化？某些亚组中是否存在异常值？您是否观察到协变量药代动力学参数之间的相互作用？
基于此，我们还需要确保拟合的模型合适。我们通过展示这张图来直观地评估每个个体的模型拟合度，图中蓝色表示观察到的浓度曲线，红色表示消除期的拟合曲线。选择一个特定的配置文件。我们可以在个体层面检查拟合度，并发现异常的个体药代动力学模式。
最后，我们将估算的参数汇总到表格中。用户可以选择特定的受试者来查看其参数。点击“显示表格”图标，您将看到三个底层表格。第一个表格包含人口统计信息以及估算的PK参数。用户可以利用此表格进行更多探索。只需点击“在JMP中探索所有行”（中间的图标），表格就会弹出。用户可以使用所有高级平台进行更多分析。
第二个表是分组变量。它向我们展示了如何创建主键配置文件的详细信息。如果用户需要与自己的主键域进行比较或创建新的主键域，我们还提供了主键域的初始版本。接下来，我将把它交给克里斯，让他提供一些最终的见解。
谢谢，Meichen。很高兴看到所有这些功能的实际应用，让我们更好地了解了JMP Clinical中PK报告的实际表现。我们看到了什么？首先，我们看到JMP Clinical，特别是JMP Clinical 19，简化了临床试验审阅者的非房室分析。一份简单的数据报告可以生成表格和图表，让我们能够探索数据并确认一些需要计算的参数。
它还使我们能够在临床试验中进行早期探索性分析。许多此类特定研究都是在早期阶段进行的，能够监测这些研究及其安全性数据，使我们能够在进入试验的下一个临床阶段时轻松地与其他部门沟通。
此外，我们还看到了非常交互式的可视化功能，它确实能帮助我们解读数据或发现异常值，正如梅晨刚才展示的那样。这对于统计背景和药代动力学分析经验有限的临床团队来说也非常理想。
不过，也存在一些局限性，未来需要改进。这类分析假设我们拥有每位患者的完整药代动力学曲线。目前，我们不支持稀疏采样，但未来可能会支持。我们设计它的目的并非取代目前用于新药申请 (NDA) 提交的方法，而是一种补充，并与安全性审查一起使用，因为在某些情况下，一个人的药代动力学特征可能预示着其他情况的发生，而某个特征可能与某种安全性相匹配，我们可能希望在安全性信息中进一步深入了解这些患者。
我们未来的一些考虑是，将一个已经存在一段时间、专门用于NCA分析的领域（即ADNCA和ADPPK）纳入其中，并尝试更好地利用这些领域。谁知道呢？我们可能会将其他报告或其他不同类型的报告和输出纳入本报告，以便为提交报告的人员提供更便捷、更丰富的信息。
感谢您今天抽出时间与我们交流。我们非常感谢您花时间和精力来评估我们的工作。祝您今天过得愉快。
