이 세션에서는 비구획 분석, 약동학, 그리고 JMP Clinical에 대해 다룹니다. 저는 글로벌 기술 지원 부문의 수석 시스템 엔지니어인 크리스 키르히버그이고, JMP 생명과학 개발 그룹의 수석 연구 통계 개발자인 마이첸 동입니다. JMP Clinical 19에 새롭게 추가될 약동학 보고서를 소개합니다. 먼저, 약동학과 약력학이 무엇인지 알아보겠습니다. 약동학 또는 PK는 복용하거나 주사한 약물에 대해 신체가 어떤 작용을 하는지를 설명하는 용어입니다.
흡수되는 방식, 체내 대사되는 방식, 배설되는 방식, 분포되는 방식 등이 있습니다. 일반적으로 이러한 정보는 혈청이나 소변 등을 통해 측정할 수 있습니다. 약력학은 약물이 신체에 미치는 영향을 말합니다. 신장이나 간, 또는 다른 장기에 어떤 영향을 미치는지 등도 포함됩니다. 또한 체내 대사에 어떤 영향을 미치는지도 중요합니다. 안전성, 즉 약물의 효능이나 효과는 어떤지 등도 고려해야 합니다. 또한, 용량-반응 관계도 고려해야 합니다.
약동학(PK) 분석이 왜 그렇게 중요할까요? 명확히 하자면, 우리는 이 약물 전달 시스템의 약동학(PK) 부분에만 집중할 것이며, 약력학에는 초점을 맞추지 않을 것입니다.
PK 분석은 적절한 약물 노출을 보장하고, 생물체나 사람 내에서 독성 수준을 살펴보고, 이를 피하고, 심지어 생물학적 동등성 같은 것도 찾는 데 도움이 되기 때문에 중요합니다. 제네릭 의약품을 만들 때는 안전성과 효능이 동등하거나 기본적으로 동등한지 확인하고자 합니다.
일반적으로 건강한 지원자를 대상으로 이러한 연구를 진행합니다. 때로는 환자 하위 집단 연구를 통해 그 결과가 동일한지 확인하기도 합니다. 국소 약물 안전 연구에서도 이러한 현상이 나타날 수 있습니다. 때로는 흡수되지 않는 부분이 있는지 확인해야 합니다. 그 반대의 경우도 있습니다. 이러한 부분들이 일반적으로 발견되는 곳이며, 이러한 유형의 연구를 수행하는 이유입니다.
약간의 배경 지식이 필요합니다. JMP에는 Fit Curve라는 도구가 있습니다. Fit Curve 플랫폼인데, 이를 통해 약동학 분석을 수행할 수 있습니다. 1구획 경구 투여량, 2구획 정맥 볼루스 투여량, 그리고 이중지수형 4매개변수 투여량까지 세 가지 모델 기반 방법이 있습니다. 오른쪽에서 볼 수 있듯이, 특정 가정에 기반한 곡선을 적합해 봅니다. 곡선의 모양, 입력값, 그리고 동등성 검정을 위해 비교할지 여부까지 고려합니다.
하지만 계산되는 약동학(PK) 매개변수는 제한적입니다. 앞서 언급했듯이 가정도 많습니다. 우리는 그 곡선의 모양이 특정 형태일 것으로 예상합니다. 이를 위해 특정 수학적 모델이 필요합니다. 이러한 종류의 약동학 분석을 수행할 때 필요한 정보를 얻는 데에는 한계가 있을 수 있습니다.
업계는 이를 위해 비구획 분석(NCA)이라는 다른 기법으로 옮겨갔습니다. 그 이유는 최소한의 가정만 필요하기 때문입니다. 모델에 독립적입니다. 오른쪽 그래프를 볼 때 곡선 자체의 모양을 살펴보고, 저희는 그냥 곡선에 맞춰 분석할 것입니다. 곡선 모양과 관계없이 표준 도구와 방법을 사용하여 정보를 추출하려고 합니다. 데이터는 있는 그대로 사용합니다.
곡선 아래의 면적은 얼마인지, 최대 농도는 얼마인지, 그 농도 최고점에 도달하는 시간은 얼마인지, 심지어 제거율, 즉 제거 반감기까지 걸리는 시간까지 계산할 수 있습니다. 이러한 것들을 살펴보고, 비구획 분석을 통해 이러한 매개변수를 계산할 수 있습니다.
JMP 제품들을 업데이트할 때가 되었다고 판단했습니다. JMP Clinical에 NCA 분석을 수행하는 보고서를 추가하고, 특히 안전성 검토에서 확보할 수 있는 임상시험 데이터를 분석하여 CDISC 데이터 모델의 PC, PP, AD, PC 또는 ADPP 도메인을 확인합니다. 이를 통해 특정 정보뿐만 아니라 부작용 발생 여부, 효능을 시사하는 다른 사항 등 좀 더 포괄적인 검토가 가능해졌습니다. 데이터가 확보되었으니 좀 더 포괄적인 검토가 가능해진 것입니다.
이 보고서에는 다양한 옵션과 기능이 있습니다. 데이터를 분리하거나 변수를 구매하는 옵션이 있습니다. 곡선 아래 면적을 계산하는 다양한 방법이 있으며 시간 유형 옵션을 변경할 수 있습니다. 두 가지 유형의 보고서를 추가했습니다. 훌륭한 탐색적 데이터 분석과 계산할 매개변수도 추가했습니다. 물론 약 35개의 매개변수가 있습니다. 하지만 여러 분석 항목을 포함할 수도 있습니다. 하나에만 국한되지 않고 다양한 하위 그룹화, 인구 통계 정보 또는 공분산 등을 살펴봅니다. 더 중요한 것은 코딩이 필요 없다는 것입니다. 어느 정도 코딩이 필요한 패키지가 많이 있지만, 코딩 없이 탐색적 및 NCA 분석을 제공합니다.
오늘 이를 입증하기 위해 새로운 시뮬레이션 연구를 진행해야 했습니다. 테오필린이 바로 이 약물입니다. 이 연구는 Pinheiro와 Bates가 발표한 논문을 기반으로 합니다. 24시간 동안 11개 시점에서 12명의 환자를 대상으로 했습니다. 이 데이터를 사용하여 100명의 환자를 시뮬레이션했습니다. 300mg과 400mg의 두 가지 투여군으로 나누었습니다. 연령, 성별, 인종, 체중, 그리고 투여 부위와 같은 다양한 속성이나 인구통계학적 정보를 추가하고, 어느 정도 균형 잡힌 인구통계학적 분포를 시뮬레이션하여 향후 연구 방향을 제시하고자 했습니다.
잠깐 살펴보겠습니다. 우리가 볼 수 있는 보고서 중 일부는 탐색적 데이터 분석을 위한 시간 경과에 따른 개별 농도 플롯입니다. 시간 경과에 따른 치료 요약과 같은 플롯을 볼 수 있습니다. 또한 동일한 플롯을 볼 수 있지만, 이번에는 공변량 플롯을 선택할 수 있습니다.
그러면 NCA 분석에 대한 여러 보고서를 볼 수 있습니다. 이 보고서에는 추정된 매개변수와 공변량 간의 상관관계가 포함됩니다. 또는 다양한 약동학 매개변수와 공변량 간의 상관관계를 살펴보거나, 실제 값과 회귀 적합 값을 비교하여 분석할 수도 있습니다. 그런 다음 환자별 모든 추정 매개변수 표를 제공하고 이를 바탕으로 필터링할 수 있습니다.
음, 이제 이 보고서가 무엇인지 소개해 드렸지만, 실제로 어떻게 작동하는지 보는 것이 더 중요하다고 생각합니다. 마이첸, 모두 준비되셨을 겁니다. 마이첸이 이 보고서의 사용법을 직접 시연해 드릴 겁니다.
JMP Clinical UI부터 시작해 보겠습니다. 리뷰 패널에서 '새 리뷰 시작'을 클릭합니다. 여기에서 약동학에 대한 종합 보고서를 받게 됩니다. '확인'을 클릭합니다. 생성된 보고서는 두 개의 큰 섹션으로 구성됩니다. 첫 번째 섹션에서는 시간 경과에 따른 농도 분포를 살펴봅니다. 두 번째 섹션에서는 비구획 분석을 수행하고 결과를 시각화하고 요약합니다. 자세한 내용을 살펴보겠습니다.
첫 번째 섹션에서는 "그림은 천 개의 표보다 가치가 있다(A Picture is Worth a Thousand Tables)"라는 책에서 영감을 얻었습니다. 이 그림들을 사용하여 개인의 관점과 하위 집단 관점에서 데이터의 특이한 패턴을 파악합니다. 동일 인물의 반복 측정값은 자연스럽게 상관관계를 갖습니다. 이러한 관계를 반영하기 위해 첫 번째 그림에 각 피험자의 시간별 농도 분포를 함께 표시합니다. 데이터에 여러 매개변수, 시대 또는 연구 기반이 있는 경우, 왼쪽에 있는 필터를 사용하여 특정 시나리오를 살펴볼 수 있습니다.
또한 사용자가 x축에서 계획 시간과 실제 시간을 전환할 수 있도록 시간 유형별 플롯 옵션을 제공합니다. 또한, 개별 농도 곡선을 데이터의 전반적인 추세와 비교하여 보여주고자 합니다. 다양한 요약 통계를 나타내는 음영 처리된 영역도 포함했습니다. 이 그림에서는 처리군별 농도 데이터를 살펴보고 있습니다. 회색 영역은 전체 농도 범위를 나타냅니다. 연한 파란색 영역은 처리군별 농도 범위를 나타냅니다. 진한 파란색 영역은 처리군별 농도 사분위수를 나타냅니다. 검은색 곡선은 처리군별 중앙값을 나타내고 빨간색 곡선은 평균 농도를 나타냅니다.
특정 개인을 선택합니다. 치료군과 전체 환자 집단의 맥락에서 해당 개인의 약동학을 확인할 수 있습니다. 이는 개인의 곡선이 의미 있는 패턴을 보이는지 아니면 무작위적인 변동을 보이는지 여부를 초기에 직관적으로 평가하는 데 유용한 참고 자료를 제공합니다. 또한 데이터의 건전성(sanity)을 빠르게 확인할 수 있는 도구로도 활용됩니다. 성별, 인종 등 인구통계학적 그룹별로 농도 데이터를 분류하거나, 이 더하기 기호를 클릭하여 관심 있는 다른 범주형 변수를 포함할 수도 있습니다.
이렇게 하면 가설을 세우고, 이상치를 포착하고, 집단 내 편차를 파악하고, 불균형 표본을 찾아내는 데 도움이 됩니다. 여기서는 마지막 그림과 유사한 하위 집단별 통계를 보여줍니다. 예를 들어, 약물 대사 효소의 유전적 차이가 인종에 따라 다르다는 것을 알고 있다고 가정해 보겠습니다. 인종은 약물의 흡수, 분포, 대사 및 체내 제거 방식에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이를 통해 하위 집단 간 농도 차이를 빠르고 직관적으로 확인할 수 있습니다.
이러한 이해와 데이터 품질 확인을 바탕으로 두 번째 부분인 비구획 분석으로 넘어가겠습니다. NCA가 어떻게 수행되었는지 간략하게 설명하겠습니다. 먼저 피험자 ID, 그룹 ID, PC 검정, 그리고 에포크를 기반으로 약동학(PK) 프로파일을 생성합니다. 그런 다음 각 프로파일에 대해 약동학 매개변수를 추정합니다. 마지막으로 매개변수를 시각화하고 표로 요약합니다.
첫 번째 그림은 주요 공변량에 따른 추정 모수의 분포를 보여줍니다. 이 그림은 잠재적 노출 또는 하위 집단 차이를 탐색하는 선별 도구로 사용할 수 있습니다. 예상대로, 고용량일수록 평균적으로 더 높은 AUC 값을 보입니다. 이 정보를 성별, 인종 또는 기타 관심 변수에 대해서도 살펴볼 수 있습니다. 이를 통해 아시아인의 청소율이 백인에 비해 느린지 여부와 같은 정보를 얻을 수 있습니다. 사용자는 t-검정이나 분산분석을 실행하여 하위 집단을 공식적으로 비교할 수 있습니다.
생리학, 즉 신체가 약물을 처리하는 방식에 영향을 미치는 생물학적 과정을 더 잘 이해하기 위해, 추정된 약동학(PK) 매개변수들을 서로 비교 분석합니다. 이를 통해 약동학 매개변수 간의 관계를 탐구하고, 이러한 관계가 하위 집단 전체에서 일관되게 유지되는지와 같은 질문을 던질 수 있습니다. 이상치 또는 하위 집단을 파악하고, 하위 집단에서 특정 추세나 변화가 나타나는지, 특정 하위 집단에 이상치가 있는지, 공변량 약동학 매개변수 간 상호작용이 관찰되는지와 같은 질문을 던질 수 있습니다.
이러한 이해를 바탕으로, 적절한 모델을 적합시키고 있는지도 확인하고자 합니다. 관찰된 농도 곡선을 파란색으로, 제거 단계에 대한 적합 곡선을 빨간색으로 겹쳐 이 그림을 제시하여 각 개인에 대한 모델 적합도를 시각적으로 평가합니다. 특정 프로필을 선택하면, 개인 수준에서 적합도를 확인하고 비정상적인 개인 약동학(PK) 패턴을 발견할 수 있습니다.
마지막으로, 표에 추정된 매개변수를 요약합니다. 사용자는 특정 피험자를 선택하여 매개변수를 확인할 수 있습니다. '표 표시' 아이콘을 클릭하면 세 개의 기본 표가 표시됩니다. 첫 번째 표는 인구 통계 정보와 추정 약동학 매개변수를 제공합니다. 사용자는 이 표를 활용하여 더 자세히 살펴볼 수 있습니다. 가운데 있는 'JMP에서 모든 행 탐색' 아이콘을 클릭하면 표가 팝업됩니다. 사용자는 모든 고급 플랫폼을 사용하여 더 많은 분석을 수행할 수 있습니다.
두 번째 표는 그룹화 변수입니다. 이 표는 PK 프로필을 어떻게 생성했는지에 대한 세부 정보를 보여줍니다. 또한 사용자가 자신의 PP 도메인과 비교하거나 새로운 PP 도메인을 생성해야 하는 경우를 대비하여 이 초기 버전의 PP 도메인을 제공합니다. 이제 Chris에게 최종적인 통찰력을 제공하기 위해 이 정보를 다시 전달하겠습니다.
마이헨, 감사합니다. 이 모든 기능을 실제로 보고 JMP Clinical에서 PK 보고서가 실제로 어떻게 작동하는지 더 잘 이해할 수 있어서 좋았습니다. 무엇을 확인했을까요? 우선, JMP Clinical, 특히 JMP Clinical 19는 임상 시험 검토자를 위해 비구획 분석을 간소화합니다. 간단한 데이터 보고서를 통해 표와 그림을 생성하고, 데이터를 탐색하며, 계산해야 할 매개변수를 확인할 수 있습니다.
또한 임상시험 초기 단계의 탐색적 분석도 가능합니다. 이러한 특정 연구의 상당수는 초기 단계에 수행되며, 안전성 데이터와 함께 이러한 사항들을 모니터링할 수 있기 때문에 임상시험의 다음 임상 단계로 넘어갈 시점에 다른 부서와 쉽게 소통할 수 있습니다.
또한, 상호작용적인 시각화 기능이 매우 뛰어나다는 것을 확인했는데, 마이켄 씨가 방금 보여주신 것처럼 해석이나 이상치 발견에 큰 도움이 될 수 있습니다. 이는 통계적 배경이 부족하고 약동학 분석 경험이 부족한 임상 팀에게도 매우 이상적일 수 있습니다.
하지만 몇 가지 한계가 있으며, 향후 개선이 필요한 부분입니다. 이러한 유형의 분석은 환자당 완전한 PK 곡선을 가지고 있다고 가정합니다. 현재 희소 표본 추출을 지원하지 않지만, 향후 지원할 예정입니다. 이 분석은 현재 NDA 제출에 사용되는 방법을 대체하기 위해 설계된 것이 아니라, 보완적인 역할을 하며 안전성 검토와 함께 사용할 수 있도록 설계되었습니다. 환자의 PK 프로필이 특정 프로필이 특정 안전성과 일치하는 다른 상황을 나타내는 지표가 될 수 있기 때문입니다. 이러한 안전성 정보에서 해당 환자를 더욱 자세히 분석해야 할 수도 있습니다.
앞으로 고려할 사항 중 하나는 NCA 분석 전용으로 오랫동안 사용되어 온 ADNCA와 ADPPK 도메인을 통합하고, 이 도메인들을 더욱 효과적으로 활용하는 것입니다. 혹시 모르죠? 보고서를 제출하는 사람들에게 더욱 편리하고 유익한 정보를 제공하기 위해 이 보고서에 다른 보고서나 다른 유형의 보고서 및 산출물을 추가할 수도 있습니다.
오늘 저희와 함께 시간을 내주셔서 감사합니다. 저희가 지금까지 진행해 온 과정을 살펴보는 데 시간을 내주시고 배려해 주셔서 정말 감사합니다. 좋은 하루 보내시길 바랍니다.
