このセッションでは、ノンコンパートメント解析、薬物動態、そしてJMP Clinicalについてお話します。私はグローバル・テクニカル・イネーブルメントのプリンシパル・システム・エンジニア、クリス・キルヒバーグです。JMPライフサイエンス開発グループのシニア・リサーチ・スタティスティシャン・デベロッパー、メイチェン・ドンも同席しています。JMP Clinical 19に搭載される新しい薬物動態レポートをご紹介します。まずは、薬物動態と薬力学とは何か？薬物動態（PK）とは、服用または注射された薬剤に対する体の反応のことです。
これらは、薬がどのように吸収され、体内でどのように代謝され、どのように排出され、どのように分布するかといったことです。これらは通常、血清や尿などで測定できます。薬力学とは、薬が体にどのような影響を与えるかということです。例えば、腎臓や肝臓、その他の臓器にどのような影響を与えるかといったことです。また、体内の代謝にどのような影響を与えるかといったことも関係します。安全性、つまり薬効や効能は発揮されるかといった点も重要です。さらに、私たちが認識しておくべき用量反応関係についてもです。
なぜPK分析がそれほど重要なのでしょうか？念のためお伝えしますが、ここでは薬物送達システムのPK部分のみに焦点を当て、薬力学には焦点を当てません。
そうですね、PK分析が重要なのは、適切な薬物曝露を確保し、生物や人体内の毒性レベルを調べてそれを回避し、生物学的同等性のようなものを探すのに役立つからです。ジェネリック医薬品を製造する際には、それらがジェネリック医薬品と同等の安全性と効果、あるいは基本的に同等であることを確認したいのです。
通常、これらの研究は健康なボランティアを対象に行います。場合によっては、患者サブグループ研究を参考にして、同等性があるかどうかを確認することもあります。これは局所薬の安全性にも当てはまります。何かが吸収されないことを確認したい場合もあります。その逆もあります。通常、このような場所でこれらの問題が見つかり、なぜこのような研究を行うのでしょうか。
少し背景を説明します。JMPには「曲線近似」というツールがあります。これは曲線近似プラットフォームで、薬物動態解析を行うことができます。モデルベースの手法として、1コンパートメント経口投与、2コンパートメントIVボーラス投与、そして双指数関数4パラメータ投与の3つがあります。右側に出力例を示します。これは、特定の仮定に基づいて曲線を近似するものです。曲線の形状、入力値、そして同等性検定を行うかどうかも確認できます。
しかし、計算されるPKパラメータには限界があります。また、先ほど申し上げたように、多くの仮定が存在します。曲線の形状は特定の形状になると予想しており、これを実行するための特定の数学モデルが存在します。そのため、このようなPK分析を行う際に必要な情報を得るには、ある程度の限界があるかもしれません。
業界はこれを実現するために、ノンコンパートメント解析（NCA）と呼ばれる別の手法に目を向けるようになりました。その理由は、仮定が最小限で済むからです。モデルに依存しません。右側のグラフを見るのと同じように、曲線自体の形状に注目し、それをそのまま当てはめます。標準的なツールと手法を用いて、形状に関わらず情報を抽出しようとします。データはそのまま使用します。
曲線下面積はどれくらいか、最大ピーク濃度はどれくらいか、そのピーク濃度に達するまでの時間はどれくらいか、さらには消失半減期、いわゆる消失速度などを計算することができます。これらは私たちが注目するものであり、ノンコンパートメント解析によってこれらのパラメータを計算することができます。
JMP製品群といったツールをアップデートする時期が来たと判断しました。JMP Clinicalには、NCA分析を行うレポートが追加されました。安全性レビューで用いられる臨床試験データ、特にCDISCデータモデルのPC、PP、AD、PC、ADPPといったドメインを分析対象としています。これにより、特定の情報だけでなく、有害事象の有無や、有効性を示唆する他の要素の有無など、より包括的なレビューが可能になります。データが存在するため、より包括的なレビューが可能になります。
このレポートには、様々なオプションと機能があることがわかります。データを分割したり、変数を購入したりするオプションがあります。曲線下面積の計算方法も複数用意されており、時間タイプのオプションも変更できます。2種類のレポートを追加しました。優れた探索的データ分析機能と、計算するパラメータも追加しました。約35種類のパラメータがありますが、複数の分析対象を含めることも可能です。1つの分析対象に固執するのではなく、異なるサブグループ、人口統計情報、あるいは共分散（いわゆる「共分散」）などを調べます。さらに重要なのは、コーディングが不要であることです。ある程度のコーディングが必要なパッケージは数多くありますが、ここではコーディングなしで探索的分析とNCA分析を実行できるツールをご紹介します。
本日、これを実証するために、新たなシミュレーション研究を作成する必要がありました。テオフィリンという薬剤です。これはPinheiroとBatesが発表した論文に基づいています。彼らは12人の被験者を対象に、24時間にわたる11の時点のデータを解析しました。このデータを用いて100人の患者をシミュレーションしました。300ミリグラムと400ミリグラムの2つの投与群に分けました。年齢、性別、人種、体重、そして投与部位といった様々な属性や人口統計情報も入力し、ある程度バランスの取れた人口統計分布をシミュレーションすることで、どのような点に注目すべきかを把握しようとしました。
少し見てみましょう。これからご覧いただけるレポートの中には、探索的データ分析における濃度の経時変化の個別プロットがあります。経時変化による治療概要などのプロットもご覧いただけます。また、同じプロットですが、今回は共変量を選択して表示します。
次に、NCA解析に関する様々なレポートが表示されます。これらのレポートには、推定パラメータと共変量の比較などが含まれます。また、異なるPKパラメータと共変量との相関関係、さらには実測値と回帰適合値の比較も含まれており、これらを詳細に検討することができます。さらに、患者ごとの推定パラメータの表を作成し、それに基づいて絞り込みを行うことができます。
さて、これでこのレポートの概要は分かりましたが、実際に動作を見ていただく方が重要だと思います。メイチェンさん、準備は万端ですね。メイチェンさんがこのレポートの使い方をライブデモで見せてくれます。
JMP Clinical UIから始めましょう。「レビュー」パネルの下にある「新規レビューを開始」をクリックします。ここで薬物動態学の包括的なレポートを取得します。「OK」をクリックします。レポートは大きく2つのセクションで構成されています。最初のセクションでは、時間の経過に伴う濃度分布の様子を調べます。2番目のセクションでは、ノンコンパートメント解析を実行し、結果を視覚化して要約します。詳細を見てみましょう。
最初のセクションでは、『一枚の絵は千の表に値する』という書籍に着想を得ました。これらの図は、個人の視点とサブグループの視点から、データの異常なパターンを特定するために活用しています。同一人物からの繰り返し測定は、当然相関関係にあります。この関係性を反映するために、最初の図では、各被験者の濃度の経時的プロファイルをまとめてプロットしています。データに複数のパラメータ、エポック、または研究ベースがある場合は、左側にフィルターを用意し、特定のシナリオを確認できるようにしています。
また、時間タイプ別のプロットオプションも用意しており、ユーザーはX軸上で計画時間と実際の時間を切り替えることができます。また、個々の濃度曲線がデータの全体的な傾向とどのように比較されるかを示すことも重要です。網掛け部分は、異なる要約統計量を表しています。この図では、治療ごとの濃度データを示しています。灰色の部分は全体的な濃度範囲、水色は治療ごとの濃度範囲、濃い青は治療ごとの濃度四分位値です。黒の曲線は治療ごとの中央値、赤の曲線は平均濃度です。
特定の個人を選択してください。その個人の薬物動態を、その治療群全体と患者集団全体の観点から確認できます。これは、個々の曲線が意味のあるパターンを示しているのか、それとも単なるランダムな変動なのかを、初期段階で直感的に評価するための有用な参考資料となります。また、データの妥当性を迅速に確認するためにも役立ちます。また、性別、人種などの人口統計学的グループ別に濃度データを分類したり、このプラス記号をクリックしてその他の関心のあるカテゴリ変数を追加したりすることもできます。
こうすることで、仮説を立て、外れ値を捕捉し、グループ内のばらつきを把握し、不均衡なサンプリングを特定するのに役立ちます。ここでは、最後の図と同様のサブグループ固有の統計を示しています。例えば、薬物代謝酵素の遺伝的差異が人種によって異なることが分かっているとします。人種は、薬物の吸収、分布、代謝、そして体内からの排出に大きな影響を与える可能性があります。これにより、異なるサブグループ間での濃度の変化を迅速かつ直感的に確認できます。
ここまでの理解とデータ品質の確認を踏まえ、2つ目のパートであるノンコンパートメント解析に進みましょう。ノンコンパートメント解析の実施方法を簡単にご説明します。まず、被験者ID、グループID、PCテスト、エポックに基づいてPKプロファイルを作成します。次に、各プロファイルについてPKパラメータを推定します。最後に、パラメータを視覚化し、表にまとめます。
この最初の図は、主要な共変量による推定パラメータの分布を示しています。この図は、潜在的な曝露量やサブグループ間の差異を調査するためのスクリーニングツールとして利用できます。予想通り、用量が高いほど平均的にAUC値が高くなることがわかります。また、この情報は性別、人種、その他の関心のある変数別に見ることもできます。これにより、アジア人では白人と比較してクリアランスが遅いなどの知見が得られます。ユーザーはt検定や分散分析を用いて、サブグループ間の正式な比較を行うことができます。
生理学、すなわち身体が薬物を処理する方法に影響を与える生物学的プロセスをより深く理解するために、推定されたPKパラメータを相互に比較検討します。これにより、PKパラメータ間の関係性を探り、「その関係性はサブグループ全体で一貫して維持されているか？」といった疑問を抱くことができます。外れ値やサブグループを特定し、「サブグループ特有の傾向や変化は見られるか？」「特定のサブグループに外れ値は存在するか？」「共変量PKパラメータの相互作用は観察されるか？」といった疑問を抱くことができます。
これを踏まえ、適切なモデルをフィッティングできているかを確認したいと考えています。この図では、青色の実測濃度曲線と赤色の排泄期のフィッティング曲線を重ねて表示することで、各個体におけるモデルの適合性を視覚的に評価しています。特定のプロファイルを選択してください。個体レベルでの適合性を確認し、異常なPKパターンを特定することができます。
最後に、推定パラメータを表にまとめます。ユーザーは特定の被験者を選択して、そのパラメータを確認できます。この「表を表示」アイコンをクリックすると、3つの基礎となる表が表示されます。最初の表には、人口統計情報と推定されたPKパラメータが表示されます。ユーザーはこの表を利用して、さらに詳しく調べることができます。JMPですべての行を探索する、この真ん中のアイコンをクリックするだけで、表がポップアップ表示されます。ユーザーは、高度なプラットフォームを使用して、さらに詳細な分析を行うことができます。
2つ目の表は変数のグループ化です。これは、PKプロファイルの作成方法の詳細を示しています。ユーザーが自身のPPドメインと比較したり、新しいPPドメインを作成したりする必要がある場合に備えて、このPPドメインの初期バージョンも提供しています。ここからは、最終的な考察のためにChrisにバトンタッチします。
Meichenさん、ありがとうございます。JMP Clinicalで実際にPKレポートがどのように動作するのかを実際に見て、より深く理解できたのは大変有意義でした。どのような点が分かったでしょうか？まず、JMP Clinical、特にJMP Clinical 19では、臨床試験の審査員にとってノンコンパートメント解析が簡素化されていることがわかりました。データに関するシンプルなレポートから表や図が生成され、データの詳細な調査や、計算が必要なパラメータの確認が可能になります。
また、臨床試験の早期段階における探索的解析も可能になります。これらの研究の多くは初期段階で実施されるため、安全性データと併せてこれらのデータをモニタリングすることで、試験の次の臨床段階に進む際に他部門とのコミュニケーションが容易になります。
また、非常にインタラクティブな視覚化機能があり、Meichen氏が先ほど示したように、解釈や外れ値の発見に非常に役立ちます。これは、統計学の知識が限られており、PK解析の経験も限られている臨床チームにとって非常に理想的です。
ただし、いくつか制限事項があり、今後取り組む必要があります。この種の分析では、患者ごとに完全なPK曲線があることが前提となります。現時点ではスパースサンプリングはサポートしていませんが、将来的にはサポートする予定です。これは、NDA申請に使用されている現在の手法の代替としてではなく、安全性レビューを補完し、併用するためのものとして設計しました。なぜなら、ある人のPKプロファイルが、特定のプロファイルが特定の安全性と一致するなど、別の何かが起こっていることを示す指標となる可能性があり、その安全性情報でそれらの患者をさらに深く掘り下げたい場合があるからです。
今後の検討事項としては、NCA分析に特化した長年存在するドメイン、つまりADNCAとADPPKを統合し、これらのドメインをより有効に活用することなどが挙げられます。もしかしたら、他のレポートや、異なる種類のレポートや出力をこのレポートに組み込むことで、提出者にとってより便利で有益な情報となるかもしれません。
本日はお時間をいただき、ありがとうございました。お時間をとっていただき、また、私たちの現状をじっくりとご覧いただき、感謝申し上げます。良い一日をお過ごしください。
