Questa sessione verterà su Analisi Non Compartimentale, Farmacocinetica e JMP Clinical. Sono Chris Kirchberg, Principal Systems Engineer di Global Technical Enablement, e con me c'è Meichen Dong, Senior Research Statistician Developer del Life Science Development Group di JMP. Siamo qui per presentarvi il nuovo report di farmacocinetica disponibile in JMP Clinical 19. Ma prima, cosa sono la farmacocinetica e la farmacodinamica? La farmacocinetica, o PK, è in realtà ciò che l'organismo fa a un farmaco assunto o iniettato.
Si tratta di aspetti come il modo in cui viene assorbito, come viene metabolizzato dall'organismo, come viene eliminato, come viene distribuito. In genere possiamo misurarlo nel siero o nelle urine, ad esempio. La farmacodinamica riguarda l'effetto del farmaco sull'organismo. Si tratta di aspetti come l'effetto sui reni, sul fegato o su altri organi. Potrebbe anche riguardare il modo in cui influenza il metabolismo all'interno dell'organismo. La sicurezza, se svolge la sua funzione o se è efficace? Inoltre, dobbiamo essere consapevoli di quei tipi di relazioni dose-risposta.
Perché l'analisi farmacocinetica è così importante? Per essere chiari, ci concentreremo solo sulla parte farmacocinetica di questo sistema di somministrazione dei farmaci, non sulla farmacodinamica.
Beh, l'analisi farmacocinetica è importante perché ci aiuta a garantire un'adeguata esposizione al farmaco, analizzando i livelli di tossicità all'interno di un organismo o di una persona e cercando di evitarli, anche alla ricerca di fattori come i bioequivalenti. Quando si producono farmaci generici, vogliamo essere certi che siano altrettanto sicuri ed efficaci, o sostanzialmente equivalenti.
In genere, eseguiamo queste analisi su volontari sani. A volte analizziamo studi su sottopopolazioni di pazienti per verificare se sono equivalenti. Lo stesso vale anche per la sicurezza dei farmaci topici. A volte vogliamo assicurarci che qualcosa non venga assorbito. Esiste anche il caso inverso. È in genere in questi casi che potremmo riscontrare queste anomalie e perché potremmo condurre questo tipo di studi.
Un po' di contesto. JMP ha uno strumento chiamato Fit Curve. È una piattaforma Fit Curve e possiamo effettuare analisi farmacocinetiche. Abbiamo tre metodi basati su modelli: dose orale monocompartimentale, dose bolo EV bicompartimentale e persino una dose biesponenziale a quattro parametri. Un esempio di questo output, potete vederlo sul lato destro, dove cerchiamo di adattare una curva in base a ipotesi specifiche. Che forma avrebbe, quale input avrebbe e anche se dovremmo confrontarla per testare gli equivalenti.
Ma i parametri PK calcolati sono limitati. Come ho detto, ci sono anche molte ipotesi. Ci aspettiamo che la forma di quella curva sia specifica. C'è un modello matematico che ci aspettiamo di usare per questo scopo. Questo potrebbe presentare alcune limitazioni nel tentativo di ottenere le informazioni necessarie quando si eseguono questo tipo di analisi PK.
Per raggiungere questo obiettivo, il settore si è quindi orientato verso qualcos'altro, un approccio chiamato analisi non compartimentale o NCA. Il motivo è che le ipotesi sono minime. È indipendente dal modello. Si osserva la forma della curva stessa mentre si osserva il grafico a destra, e noi la adatteremo. Utilizzeremo strumenti e metodi standard per cercare di estrarre informazioni indipendentemente dalla forma. Utilizziamo i dati così come sono.
Possiamo calcolare cose come l'area sotto la curva? O qual è il picco massimo di concentrazione? Qual è il tempo necessario per raggiungere quel picco di concentrazione? O anche quella che chiameremo eliminazione, l'emivita di eliminazione. Questi sono i tipi di cose che osserviamo, e l'analisi non compartimentale ci permette di calcolare questo tipo di parametri.
Abbiamo deciso che è giunto il momento di aggiornare i nostri strumenti, i prodotti JMP. In JMP Clinical, stiamo aggiungendo un report che esegue questa analisi NCA e analizza specificamente i dati degli studi clinici che si potrebbero avere in una revisione della sicurezza, analizzando domini come PC, PP, AD, PC o ADPP dai modelli di dati CDISC. Questo ci consente di effettuare una revisione un po' più completa non solo di queste informazioni specifiche, ma anche di verificare se ci sono eventi avversi? Ci sono altri fattori che suggeriscono la sua efficacia? Una revisione un po' più completa ora che abbiamo i dati.
Scopriremo che questo report offre tantissime opzioni e funzionalità. Ci saranno opzioni per separare i dati o acquistare variabili. Ci saranno diversi metodi di calcolo dell'area sotto la curva, e sarà possibile modificare le opzioni relative al tipo di tempo. Abbiamo aggiunto due diversi tipi di report. Abbiamo aggiunto alcune interessanti analisi esplorative dei dati, oltre ai parametri che calcoleremo. Certo, circa 35 parametri diversi. Ma potremo anche includere più analiti. Non ci si concentra solo su uno, esaminando diversi sottogruppi, informazioni demografiche o covarianza, come potreste sentir dire. Ancora più importante, non è necessaria alcuna codifica. Esistono molti pacchetti che richiedono un certo livello di codifica, ma noi vi forniremo questa prossima analisi esplorativa e NCA senza alcuna codifica.
Per dimostrarlo oggi, abbiamo dovuto creare un nuovo studio simulato. La teofillina è questo farmaco. Si basa su questo articolo pubblicato da Pinheiro e Bates. Hanno analizzato 12 individui in 11 momenti diversi nell'arco di 24 ore. Utilizziamo questi dati per simulare 100 pazienti. Li abbiamo suddivisi in due gruppi di dosaggio, 300 milligrammi e 400 milligrammi. Volevamo includere altri attributi o informazioni demografiche come età, sesso, razza e peso, nonché i siti di somministrazione, e cercare di simulare una distribuzione demografica piuttosto equilibrata per darci un'idea degli aspetti che potremmo voler considerare.
Diamo un'occhiata veloce. Alcuni dei report che vedremo sono i singoli grafici della concentrazione nel tempo per l'analisi esplorativa dei dati. Vedremo anche grafici come il riepilogo del trattamento nel tempo. Vedremo anche lo stesso grafico, ma questa volta tramite una covariante che potrete scegliere.
Poi vedremo una serie di report per l'analisi NCA. Questi report potrebbero riguardare parametri stimati rispetto a una covariante. Oppure esaminerebbero la correlazione tra diversi parametri farmacocinetici e una covariante, persino analizzando i valori effettivi rispetto a quelli ottenuti tramite regressione, e sarebbero in grado di esplorarli. Quindi forniremmo una tabella di tutti i parametri stimati per paziente, e saremmo in grado di filtrare i dati in base a quella.
Bene, questa è un'introduzione a questo report, ma credo sia più importante vederlo in azione. Meichen, credo che siate tutti pronti. Meichen ci darà una dimostrazione dal vivo di come utilizzare questo report.
Iniziamo con l'interfaccia utente di JMP Clinical. Nel pannello Revisioni, clicca su "Avvia nuova revisione". Otterremo un report completo dalla Farmacocinetica. Clicca su "OK". Il report che otteniamo è composto da due grandi sezioni. Nella prima sezione, esploriamo la distribuzione della concentrazione nel tempo. Nella seconda sezione, eseguiamo l'analisi non compartimentale e visualizziamo e riassumiamo i risultati. Diamo un'occhiata ai dettagli.
Nella prima sezione, ci siamo ispirati al libro "Un'immagine vale mille tabelle". Utilizziamo queste figure per identificare modelli di dati insoliti, sia dal punto di vista individuale che da quello di un sottogruppo. Le misure ripetute della stessa persona sono naturalmente correlate. Per riflettere questa relazione, rappresentiamo graficamente il profilo di concentrazione di ciascun soggetto nel tempo in questa prima figura. Se i dati presentano più parametri, epoche o basi di studio, forniamo questo filtro a sinistra per consentirvi di esaminare uno scenario specifico.
Forniamo anche questa opzione di grafico per tipo di tempo per consentire agli utenti di passare dall'orario pianificato all'orario effettivo sull'asse x. Vogliamo anche illustrare come la curva di concentrazione del singolo individuo si confronta con l'andamento generale dei dati. Includiamo le aree ombreggiate che rappresentano diverse statistiche di riepilogo. In questa figura, stiamo esaminando i dati di concentrazione per trattamento. L'area grigia rappresenta l'intervallo di concentrazione complessivo. L'azzurro chiaro rappresenta l'intervallo di concentrazione specifico per trattamento. Il blu scuro rappresenta l'interquartile di concentrazione specifico per trattamento. La curva in nero rappresenta la mediana specifica per trattamento e la curva in rosso rappresenta la concentrazione media.
Seleziona un individuo specifico. Potremo visualizzare la sua farmacocinetica nel contesto del suo braccio di trattamento e della popolazione complessiva dei pazienti. Questo ci fornisce un utile riferimento per una valutazione intuitiva iniziale della curva di un individuo, sia che mostri un andamento significativo o solo una fluttuazione casuale. Serve anche come rapido controllo di integrità dei dati. Possiamo anche suddividere i dati sulla concentrazione per gruppi demografici, come sesso, etnia, oppure cliccare su questo segno più per includere qualsiasi altra variabile categoriale di interesse.
Questo ci aiuta a formulare ipotesi, individuare i valori anomali, valutare la variabilità all'interno dei gruppi e individuare eventuali campionamenti sbilanciati. Qui mostriamo statistiche specifiche per sottogruppo simili all'ultima figura. Ad esempio, sappiamo che le differenze genetiche negli enzimi che metabolizzano i farmaci variano in base alla razza. La razza può avere un impatto significativo sul modo in cui il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato dall'organismo. Questo ci offre un modo rapido e intuitivo per verificare come la concentrazione varia nei diversi sottogruppi.
Con questa comprensione e il controllo della qualità dei dati, passiamo alla seconda parte, l'analisi non compartimentale. Vorrei spiegare brevemente come è stata eseguita l'analisi non compartimentale. Per prima cosa creiamo profili PK basati sull'ID del soggetto, sull'ID del gruppo, sul test PC e sulle epoche. Quindi, per ciascun profilo, stimiamo i parametri PK. Infine, visualizziamo e riassumiamo i parametri in una tabella.
Questa prima figura mostra la distribuzione dei parametri stimati in base alle covariate chiave. Questa figura può fungere da strumento di screening per esplorare potenziali differenze di esposizione o di sottogruppo. Come previsto, possiamo osservare che una dose più elevata fornisce valori di AUC più elevati in media. Possiamo anche analizzare queste informazioni in base a sesso, etnia o altre variabili di interesse. Ci fornisce indicazioni, ad esempio, se la clearance sia più lenta negli asiatici rispetto ai bianchi. Gli utenti possono eseguire il t-test o l'ANOVA per confrontare formalmente i sottogruppi.
Per aiutarci a comprendere meglio come la fisiologia, ovvero i processi biologici che influenzano il modo in cui l'organismo reagisce a un farmaco, confrontiamo i parametri farmacocinetici stimati tra loro. Questo ci aiuta a esplorare le relazioni tra i parametri farmacocinetici e a porci domande come: la relazione è coerente in un sottogruppo? Possiamo identificare valori anomali o sottogruppi e porci domande come: ci sono tendenze o cambiamenti specifici nei sottogruppi? Ci sono valori anomali in determinati sottogruppi? Si osservano interazioni tra parametri farmacocinetici di covariazione?
Con questa consapevolezza, vogliamo anche assicurarci di adattare i modelli appropriati. Valutiamo visivamente l'adattamento del modello per ciascun individuo presentando questa figura con la curva di concentrazione osservata in blu sovrapposta alla curva adattata sulla fase di eliminazione in rosso. Selezionando un profilo specifico, possiamo verificare l'adattamento a livello individuale e individuare modelli farmacocinetici individuali insoliti.
Infine, riassumiamo i parametri stimati nella tabella. Gli utenti possono selezionare argomenti specifici per visualizzarne i parametri. Cliccando sull'icona "Mostra tabelle", saranno visibili tre tabelle sottostanti. La prima tabella fornisce le informazioni demografiche insieme ai parametri PK stimati. Gli utenti possono utilizzare questa tabella per approfondire l'argomento. Basta cliccare su "Esplora tutte le righe in JMP", l'icona centrale, e la tabella apparirà. Gli utenti possono utilizzare tutte le piattaforme avanzate per effettuare ulteriori analisi.
La seconda tabella raggruppa le variabili. Questa ci mostra i dettagli su come abbiamo creato i profili PK. Forniamo anche questa versione iniziale del dominio PP nel caso in cui gli utenti debbano confrontarlo con il proprio dominio PP o crearne uno nuovo. Da qui, lascerò il resto a Chris per alcuni approfondimenti finali.
Grazie, Meichen. È stato fantastico vedere tutto questo in azione e farci capire meglio come si comporta effettivamente il report PK in JMP Clinical. Cosa abbiamo visto? Innanzitutto, abbiamo visto che JMP Clinical, in particolare JMP Clinical 19, semplifica l'analisi non compartimentale per il revisore degli studi clinici. Un semplice report sui dati genera tabelle e figure, ci permette di esplorare i dati e di confermare alcuni dei parametri che devono essere calcolati.
Ci consente inoltre di effettuare analisi esplorative nelle fasi iniziali di uno studio clinico. Molti di questi studi vengono condotti nelle fasi iniziali e poter monitorare questi aspetti, insieme ai relativi dati di sicurezza, ci semplifica la comunicazione con altri reparti quando arriva il momento di passare alle fasi cliniche successive dello studio.
Inoltre, abbiamo visto che ci sono visualizzazioni molto interattive, e possono davvero aiutarci nell'interpretazione o nell'individuazione di valori anomali, come Meichen ci ha appena mostrato. Questo può anche essere ideale per i team clinici che potrebbero avere un background statistico limitato e un'esperienza limitata nell'analisi farmacocinetica.
Esistono tuttavia alcune limitazioni, aspetti su cui sarà necessario lavorare in futuro. Questi tipi di analisi presuppongono la disponibilità di curve farmacocinetiche complete per paziente. Al momento, non supportiamo il campionamento sparso, ma forse lo faremo in futuro. Non abbiamo progettato questo strumento per sostituire i metodi attualmente utilizzati per la presentazione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (NDA), ma piuttosto per integrarlo e utilizzarlo insieme alla revisione di sicurezza, perché potrebbe esserci un elemento che indica che il profilo farmacocinetico di un paziente potrebbe essere un indicatore di qualcos'altro, per cui un particolare profilo potrebbe corrispondere a un particolare profilo di sicurezza, e potremmo voler approfondire ulteriormente la conoscenza di quei pazienti in quelle informazioni di sicurezza.
Alcune delle nostre considerazioni future riguardano l'integrazione di un dominio specifico per l'analisi NCA, ovvero l'ADNCA e l'ADPPK, e il tentativo di sfruttarne al meglio le potenzialità. Chissà? Potremmo integrare altri report o altri tipi di report e output in questo report per renderlo più pratico e informativo per chi lo invia.
Grazie per aver dedicato del tempo a noi oggi. Apprezziamo il tempo e la riflessione che ci avete dedicato per analizzare il nostro percorso. Vi auguro una buona giornata.
