In dieser Session geht es um nicht-kompartimentelle Analysen, Pharmakokinetik und JMP Clinical. Ich bin Chris Kirchberg, Principal Systems Engineer im Bereich Global Technical Enablement, und neben mir ist Meichen Dong, Senior Research Statistician Developer aus der Life Science Development Group von JMP. Wir stellen Ihnen den neuen Pharmakokinetik-Bericht vor, der in JMP Clinical 19 erscheint. Doch zunächst: Was genau sind Pharmakokinetik und Pharmakodynamik? Pharmakokinetik (PK) beschreibt, was der Körper mit einem eingenommenen oder injizierten Medikament macht.
Dazu gehören Aspekte wie die Aufnahme, der Stoffwechsel, die Ausscheidung und die Verteilung des Wirkstoffs im Körper. Diese Parameter lassen sich typischerweise beispielsweise im Serum oder Urin messen. Die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Medikaments auf den Körper. Dazu zählen beispielsweise die Auswirkungen auf Nieren, Leber und andere Organe. Auch die Beeinflussung des Stoffwechsels im Körper ist relevant. Ebenso wichtig sind Sicherheit, Wirksamkeit und Dosis-Wirkungs-Beziehungen.
Warum ist die PK-Analyse so wichtig? Um es klarzustellen: Wir konzentrieren uns hier nur auf den PK-Teil dieses Arzneimittelverabreichungssystems, nicht auf die Pharmakodynamik.
Die pharmakokinetische Analyse (PK-Analyse) ist wichtig, da sie uns hilft, eine ausreichende Arzneimittelexposition sicherzustellen. Dabei werden die Toxizitätswerte in einem Organismus oder einer Person untersucht und versucht, diese zu vermeiden. Auch die Suche nach Bioäquivalenzen ist wichtig. Bei der Herstellung von Generika wollen wir sicherstellen, dass diese genauso sicher und wirksam oder im Wesentlichen gleichwertig sind.
Normalerweise führen wir solche Untersuchungen an gesunden Freiwilligen durch. Manchmal betrachten wir auch Studien mit Patientensubgruppen, um die Vergleichbarkeit zu prüfen. Dies kann auch bei der Sicherheit topischer Arzneimittel vorkommen. Wir wollen sicherstellen, dass bestimmte Substanzen nicht vom Körper aufgenommen werden. Umgekehrt gibt es natürlich auch Fälle, in denen wir solche Erkenntnisse gewinnen und diese Art von Studien durchführen.
Hier ein paar Hintergrundinformationen. JMP bietet ein Tool namens Fit Curve. Es handelt sich um eine Fit-Curve-Plattform, mit der wir pharmakokinetische Analysen durchführen können. Wir haben drei modellbasierte Methoden: ein Einkompartimentmodell für orale Dosen, ein Zweikompartimentmodell für intravenöse Bolusgaben und ein biexponentielles Vier-Parameter-Modell. Ein Beispiel für die Ausgabe sehen Sie rechts. Dort versuchen wir, eine Kurve anhand spezifischer Annahmen anzupassen. Dabei berücksichtigen wir ihre Form, die Eingangsparameter und ob wir Vergleiche anstellen, um Äquivalenztests durchzuführen.
Die berechneten PK-Parameter sind jedoch begrenzt. Wie bereits erwähnt, basieren sie zudem auf vielen Annahmen. Wir erwarten einen bestimmten Kurvenverlauf und gehen von einem bestimmten mathematischen Modell aus. Dies kann die Informationsgewinnung bei solchen PK-Analysen erschweren.
Die Branche hat sich daher einer anderen Methode zugewandt, der sogenannten nicht-kompartimentellen Analyse (NCA). Der Grund dafür ist, dass sie nur minimale Annahmen erfordert. Sie ist modellunabhängig. Man betrachtet die Kurvenform selbst, wie im Diagramm rechts dargestellt, und passt sie an. Wir verwenden Standardwerkzeuge und -methoden, um Informationen unabhängig von der Kurvenform zu gewinnen. Wir verwenden die Daten unverändert.
Wir können Berechnungen anstellen wie: Wie groß ist die Fläche unter der Kurve? Oder wie hoch ist die maximale Spitzenkonzentration? Wie lange dauert es bis zum Erreichen dieser Spitzenkonzentration? Oder auch die sogenannte Eliminationshalbwertszeit. Solche Parameter untersuchen wir, und die nicht-kompartimentelle Analyse ermöglicht uns deren Berechnung.
Wir haben beschlossen, unsere Tools, die JMP-Produkte, zu aktualisieren. In JMP Clinical fügen wir einen Bericht hinzu, der diese NCA-Analyse durchführt und insbesondere die Daten klinischer Studien im Rahmen einer Sicherheitsbewertung untersucht. Dabei werden Domänen wie PC, PP, AD, PC oder ADPP aus den CDISC-Datenmodellen betrachtet. Dies ermöglicht uns eine umfassendere Überprüfung, die nicht nur diese spezifischen Informationen berücksichtigt, sondern auch unerwünschte Ereignisse und andere Hinweise auf die Wirksamkeit. Dank der vorliegenden Daten ist eine detailliertere Analyse möglich.
Wir werden feststellen, dass dieser Bericht zahlreiche Optionen und Funktionen bietet. Es gibt Möglichkeiten, die Daten zu trennen oder Variablen zu kaufen. Verschiedene Methoden zur Berechnung der Fläche unter der Kurve stehen zur Verfügung, und die Optionen für den Zeittyp können geändert werden. Wir haben zwei verschiedene Berichtstypen hinzugefügt. Außerdem bieten wir eine hilfreiche explorative Datenanalyse sowie die zu berechnenden Parameter – etwa 35 verschiedene. Wir können aber auch mehrere Analyten einbeziehen. Es beschränkt sich nicht nur auf einen, sondern betrachtet verschiedene Untergruppen, demografische Informationen oder Kovarianzanalysen. Und das Wichtigste: Es sind keine Programmierkenntnisse erforderlich. Viele Softwarepakete erfordern Programmierkenntnisse, aber wir bieten Ihnen die nächste explorative Analyse und die NCA-Analyse ohne Programmierung.
Um dies heute zu demonstrieren, haben wir eine neue Simulationsstudie erstellt. Das verwendete Medikament ist Theophyllin. Die Studie basiert auf einem Artikel von Pinheiro und Bates. Diese Autoren untersuchten 12 Probanden zu 11 verschiedenen Zeitpunkten über 24 Stunden. Wir nutzen diese Daten, um 100 Patienten zu simulieren. Die Patienten wurden in zwei Dosierungsgruppen aufgeteilt: 300 Milligramm und 400 Milligramm. Wir wollten verschiedene demografische Merkmale wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Gewicht und Studienzentren berücksichtigen und eine möglichst ausgewogene demografische Verteilung simulieren, um einen Eindruck von relevanten Aspekten zu gewinnen.
Werfen wir einen kurzen Blick darauf. Wir werden unter anderem die einzelnen Konzentrationsdiagramme im Zeitverlauf für die explorative Datenanalyse sehen. Dazu gehören beispielsweise Diagramme zur Behandlungszusammenfassung im Zeitverlauf. Außerdem sehen wir dasselbe Diagramm, diesmal jedoch mit einer von Ihnen wählbaren Kovariate.
Anschließend erhalten wir eine Reihe von Berichten zur NCA-Analyse. Diese Berichte enthalten beispielsweise die geschätzten Parameter im Vergleich zu einer Kovariablen. Oder sie untersuchen die Korrelation zwischen verschiedenen PK-Parametern und einer Kovariablen, einschließlich der tatsächlichen Werte im Vergleich zu den regressionsangepassten Werten, um diese zu analysieren. Abschließend erhalten Sie eine Tabelle mit allen geschätzten Parametern pro Patient, anhand derer Sie die Daten filtern können.
Nun, dies gibt Ihnen eine Einführung in den Inhalt dieses Berichts, aber ich denke, es ist wichtiger, ihn in der Praxis zu sehen. Meichen, ich glaube, Sie sind bereit. Meichen wird uns nun live demonstrieren, wie man diesen Bericht verwendet.
Beginnen wir mit der Benutzeroberfläche von JMP Clinical. Klicken Sie im Bereich „Überprüfungen“ auf „Neue Überprüfung starten“. Wir erhalten nun einen umfassenden Bericht zur Pharmakokinetik. Klicken Sie auf „OK“. Der Bericht besteht aus zwei Hauptteilen. Im ersten Teil untersuchen wir die Konzentrationsverteilung im Zeitverlauf. Im zweiten Teil führen wir die nicht-kompartimentelle Analyse durch und visualisieren und fassen die Ergebnisse zusammen. Sehen wir uns die Details an.
Im ersten Abschnitt haben wir uns von dem Buch „Ein Bild sagt mehr als tausend Tabellen“ inspirieren lassen. Wir verwenden diese Abbildungen, um ungewöhnliche Datenmuster sowohl aus individueller als auch aus Gruppensicht zu identifizieren. Wiederholte Messungen derselben Person korrelieren naturgemäß. Um diesen Zusammenhang darzustellen, zeigen wir in der ersten Abbildung das Konzentrationsprofil jedes Probanden über die Zeit. Falls Ihre Daten mehrere Parameter, Messzeitpunkte oder Studienpopulationen umfassen, steht Ihnen links ein Filter zur Verfügung, mit dem Sie ein bestimmtes Szenario betrachten können.
Wir bieten diese Darstellungsoption auch nach Zeittyp an, damit Nutzer auf der x-Achse zwischen geplanter und tatsächlicher Zeit wechseln können. Außerdem möchten wir veranschaulichen, wie die individuelle Konzentrationskurve im Vergleich zum allgemeinen Datentrend verläuft. Die schattierten Bereiche stellen verschiedene deskriptive Statistiken dar. In dieser Abbildung betrachten wir die Konzentrationsdaten nach Behandlung. Der graue Bereich zeigt die Gesamtkonzentrationsspanne. Hellblau stellt die behandlungsspezifische Konzentrationsspanne dar. Dunkelblau markiert das behandlungsspezifische Interquartil der Konzentration. Die schwarze Kurve zeigt den behandlungsspezifischen Median, die rote Kurve die mittlere Konzentration.
Wählen Sie eine bestimmte Person aus. Wir können ihre Pharmakokinetik im Kontext ihrer Behandlungsgruppe sowie der gesamten Patientenpopulation einsehen. Dies bietet uns eine nützliche Referenz für eine erste intuitive Beurteilung der individuellen Kurve, um festzustellen, ob sie ein aussagekräftiges Muster oder lediglich zufällige Schwankungen aufweist. Es dient auch als schnelle Plausibilitätsprüfung der Daten. Wir können die Konzentrationsdaten auch nach demografischen Gruppen wie Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit aufschlüsseln oder über dieses Pluszeichen weitere relevante Kategorien hinzufügen.
Dies hilft uns, Hypothesen aufzustellen, Ausreißer zu erkennen, die Variabilität innerhalb von Gruppen zu analysieren und unausgewogene Stichproben zu korrigieren. Hier zeigen wir subgruppenspezifische Statistiken, ähnlich der letzten Abbildung. Wenn wir beispielsweise wissen, dass genetische Unterschiede in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen je nach ethnischer Zugehörigkeit variieren, kann dies einen großen Einfluss darauf haben, wie ein Arzneimittel vom Körper aufgenommen, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden wird. Dies ermöglicht uns eine schnelle und intuitive Überprüfung der Konzentrationsunterschiede zwischen verschiedenen Subgruppen.
Nach dieser Überprüfung der Datenqualität wenden wir uns dem zweiten Teil zu, der nicht-kompartimentellen Analyse. Ich möchte kurz erläutern, wie die NCA durchgeführt wurde. Zunächst erstellen wir PK-Profile basierend auf der Probanden-ID, der Gruppen-ID, dem PC-Test und den Epochen. Anschließend schätzen wir für jedes Profil die PK-Parameter. Abschließend visualisieren und fassen wir die Parameter in einer Tabelle zusammen.
Die erste Abbildung zeigt die Verteilung der geschätzten Parameter nach den wichtigsten Kovariablen. Sie dient als Screening-Instrument, um potenzielle Unterschiede in der Exposition oder zwischen Subgruppen zu untersuchen. Wie erwartet, führt eine höhere Dosis im Durchschnitt zu höheren AUC-Werten. Diese Informationen lassen sich auch nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder anderen relevanten Variablen analysieren. So lässt sich beispielsweise feststellen, ob die Clearance bei Asiaten im Vergleich zu Weißen langsamer verläuft. Zur formalen Vergleichung der Subgruppen können t-Tests oder ANOVAs durchgeführt werden.
Um besser zu verstehen, wie die Physiologie – also die biologischen Prozesse, die die Arzneimittelverwertung im Körper beeinflussen – wirkt, vergleichen wir die geschätzten pharmakokinetischen (PK) Parameter miteinander. Dies ermöglicht es uns, Zusammenhänge zwischen PK-Parametern zu untersuchen und Fragen zu stellen wie: Gilt der Zusammenhang konsistent innerhalb einer Subgruppe? Wir können Ausreißer oder Subgruppen identifizieren und Fragen stellen wie: Gibt es in bestimmten Subgruppen spezifische Trends oder Veränderungen? Gibt es Ausreißer in bestimmten Subgruppen? Beobachten Sie Wechselwirkungen zwischen Kovariaten und PK-Parametern?
Vor diesem Hintergrund möchten wir sicherstellen, dass wir die passenden Modelle verwenden. Wir beurteilen die Modellanpassung für jeden einzelnen Patienten visuell, indem wir diese Abbildung mit der beobachteten Konzentrationskurve (blau) und der angepassten Kurve der Eliminationsphase (rot) darstellen. Wählen Sie ein bestimmtes Profil aus. Wir können die Anpassung auf individueller Ebene überprüfen und ungewöhnliche individuelle PK-Muster erkennen.
Abschließend fassen wir die geschätzten Parameter in der Tabelle zusammen. Nutzer können bestimmte Probanden auswählen, um deren Parameter einzusehen. Über das Symbol „Tabellen anzeigen“ werden drei darunterliegende Tabellen angezeigt. Die erste Tabelle enthält demografische Informationen sowie die geschätzten PK-Parameter. Nutzer können diese Tabelle für weitere Analysen nutzen. Klicken Sie einfach auf das mittlere Symbol „Alle Zeilen in JMP anzeigen“, um die Tabelle zu öffnen. Für detailliertere Analysen stehen alle erweiterten Plattformen zur Verfügung.
Die zweite Tabelle enthält Gruppierungsvariablen. Sie zeigt die Details zur Erstellung der PK-Profile. Wir stellen diese erste Version der PP-Domäne auch zur Verfügung, falls Benutzer sie mit ihrer eigenen PP-Domäne vergleichen oder eine neue PP-Domäne erstellen möchten. Anschließend übergebe ich das Wort an Chris für ein abschließendes Feedback.
Vielen Dank, Meichen. Es war toll, das alles in der Praxis zu sehen und einen besseren Einblick in die Funktionsweise des PK-Berichts in JMP Clinical zu bekommen. Was haben wir gesehen? Zunächst einmal haben wir festgestellt, dass JMP Clinical, insbesondere JMP Clinical 19, die nicht-kompartimentelle Analyse für den Prüfer klinischer Studien vereinfacht. Ein einfacher Datenbericht generiert Tabellen und Grafiken und ermöglicht es uns, die Daten zu untersuchen und einige der zu berechnenden Parameter zu bestätigen.
Es ermöglicht uns außerdem explorative Analysen in frühen Phasen klinischer Studien. Viele dieser Studien werden in den frühen Phasen durchgeführt, und die Möglichkeit, diese Aspekte zusammen mit den Sicherheitsdaten zu überwachen, erleichtert uns die Kommunikation mit anderen Abteilungen, wenn es an der Zeit ist, in die nächsten klinischen Phasen der Studie überzugehen.
Wir haben außerdem gesehen, dass es sehr interaktive Visualisierungen gibt, die uns bei der Interpretation und beim Auffinden von Ausreißern, wie Meichen uns gerade gezeigt hat, sehr hilfreich sein können. Dies ist besonders geeignet für klinische Teams mit begrenzten statistischen Kenntnissen und Erfahrung in der PK-Analyse.
Es gibt jedoch einige Einschränkungen, an denen zukünftig gearbeitet werden muss. Diese Art der Analyse setzt voraus, dass vollständige PK-Kurven pro Patient vorliegen. Aktuell unterstützen wir keine spärliche Probenahme, dies könnte sich aber in Zukunft ändern. Wir haben dieses Verfahren nicht als Ersatz für die derzeitigen Methoden zur NDA-Einreichung konzipiert, sondern als Ergänzung und parallel zur Sicherheitsprüfung. Es kann nämlich vorkommen, dass das PK-Profil eines Patienten auf ein anderes Problem hinweist, bei dem ein bestimmtes Profil mit einer bestimmten Sicherheitsfrage korreliert. In solchen Fällen ist es ratsam, die Sicherheitsinformationen dieser Patienten genauer zu untersuchen.
Zukünftig planen wir, etablierte Domänen speziell für die NCA-Analyse – ADNCA und ADPPK – einzubinden und diese besser zu nutzen. Vielleicht integrieren wir auch weitere Berichte und Ergebnisse in diesen Bericht, um ihn für Einreicher übersichtlicher und informativer zu gestalten.
Vielen Dank, dass Sie sich heute Zeit für uns genommen haben. Wir wissen es zu schätzen, dass Sie sich die Zeit genommen und einen Blick auf unser Angebot geworfen haben. Ich wünsche Ihnen einen schönen Tag.
