Cette session porte sur l'analyse non compartimentale, la pharmacocinétique et JMP Clinical. Je suis Chris Kirchberg, ingénieur système principal de Global Technical Enablement, et je suis accompagné de Meichen Dong, statisticien-chercheur développeur senior au sein du groupe Développement des sciences de la vie de JMP. Nous sommes ici pour vous présenter le nouveau rapport de pharmacocinétique qui sera publié dans JMP Clinical 19. Mais tout d'abord, qu'est-ce que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ? La pharmacocinétique, ou PK, désigne l'action de l'organisme sur un médicament pris ou injecté.
Il s'agit notamment de son absorption, de son métabolisme, de son élimination et de sa distribution. Ces données sont généralement mesurables dans le sérum ou l'urine, par exemple. La pharmacodynamie concerne l'effet du médicament sur l'organisme. Il s'agit notamment de son effet sur les reins, le foie ou d'autres organes. Il peut également s'agir de son influence sur le métabolisme. L'innocuité, l'efficacité, etc., ainsi que les relations dose-réponse sont des aspects importants à prendre en compte.
Pourquoi l'analyse pharmacocinétique est-elle si importante ? Pour être clair, nous nous concentrerons uniquement sur la partie pharmacocinétique de ce système d'administration de médicaments, et non sur la pharmacodynamie.
L'analyse pharmacocinétique est importante car elle nous permet de garantir une exposition adéquate aux médicaments, en examinant les niveaux de toxicité au sein d'un organisme ou d'une personne et en essayant de les éviter, voire en recherchant des bioéquivalents. Lorsque des médicaments génériques sont fabriqués, nous voulons nous assurer qu'ils sont tout aussi sûrs et tout aussi efficaces, voire quasiment équivalents.
Généralement, nous effectuons ces tests sur des volontaires sains. Parfois, nous examinons des études de sous-population de patients pour vérifier leur équivalence. Cela peut également être observé pour la sécurité des médicaments topiques. Nous voulons parfois nous assurer qu'un composant n'est pas absorbé. L'inverse est également possible. C'est généralement dans ces cas que nous pouvons observer ces problèmes et c'est pourquoi nous menons ce type d'études.
Voici un bref aperçu. JMP dispose d'un outil appelé Fit Curve. Il s'agit d'une plateforme Fit Curve qui nous permet d'effectuer des analyses pharmacocinétiques. Nous disposons de trois méthodes basées sur des modèles : une dose orale à un compartiment, une dose bolus IV à deux compartiments et même une dose biexponentielle à quatre paramètres. Vous pouvez voir un exemple de ce résultat à droite : nous essayons d'ajuster une courbe en fonction d'hypothèses spécifiques : sa forme, ses données d'entrée, et même si nous allons comparer pour tester des équivalents.
Mais les paramètres pharmacocinétiques calculés sont limités. Comme je l'ai mentionné, de nombreuses hypothèses sont également prises en compte. Nous nous attendons à ce que la courbe prenne une forme particulière. Un modèle mathématique spécifique est prévu pour ce faire. Cela pourrait limiter l'obtention des informations nécessaires à ce type d'analyse pharmacocinétique.
Pour ce faire, le secteur s'est tourné vers une autre méthode : l'analyse non compartimentale (ANC). En effet, les hypothèses sont minimales et indépendantes du modèle. On observe la forme de la courbe, comme le montre le graphique de droite, et on l'ajuste. On utilise des outils et des méthodes standards pour extraire des informations, quelle que soit leur forme. On utilise les données telles quelles.
Nous pouvons calculer des éléments tels que l'aire sous la courbe, le pic de concentration maximal, le temps nécessaire pour atteindre ce pic, ou encore ce que nous appelons l'élimination, la demi-vie d'élimination. Ce sont ces paramètres que nous étudions, et l'analyse non compartimentale nous permet de les calculer.
Nous avons décidé qu'il était temps de mettre à jour nos outils, les produits JMP. Dans JMP Clinical, nous ajoutons un rapport qui effectue cette analyse NCA et examine spécifiquement les données d'essais cliniques susceptibles d'être utilisées dans une évaluation de la sécurité, en analysant des domaines tels que PC, PP, AD, PC ou ADPP issus des modèles de données CDISC. Cela nous permet d'effectuer un examen plus complet, non seulement de ces informations spécifiques, mais aussi de déterminer s'il existe des effets indésirables et d'autres éléments suggérant son efficacité. L'analyse est plus complète grâce aux données disponibles.
Nous allons découvrir les nombreuses options et fonctionnalités offertes par ce rapport. Il permettra de séparer les données ou d'ajouter des variables. Différentes méthodes de calcul de l'aire sous courbe seront disponibles, ainsi que la possibilité de modifier les options de type de temps. Nous avons ajouté deux types de rapports. Nous avons également ajouté une analyse exploratoire des données intéressante, ainsi que les paramètres à calculer. Environ 35 paramètres différents, certes. Nous pourrons également inclure plusieurs analytes. Il ne s'agit pas de se concentrer sur un seul, mais d'examiner différents sous-groupes, informations démographiques ou covariance, comme vous pourriez l'entendre. Plus important encore, aucun codage n'est requis. De nombreux logiciels nécessitent un certain niveau de codage, mais nous vous proposons cette analyse exploratoire et NCA sans codage.
Afin de démontrer cela aujourd'hui, nous avons dû créer une nouvelle étude simulée. La théophylline est ce médicament. Elle est basée sur un article publié par Pinheiro et Bates. Ils ont mené une étude auprès de 12 personnes à 11 moments précis sur 24 heures. Nous avons utilisé ces données pour simuler 100 patients. Nous avons divisé l'étude en deux groupes de dosage, 300 milligrammes et 400 milligrammes. Nous souhaitions prendre en compte d'autres attributs ou informations démographiques tels que l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le poids, ainsi que les sites, et tenter de simuler une distribution démographique relativement équilibrée afin d'avoir une idée des éléments à examiner.
Examinons rapidement les rapports. Nous allons notamment voir les courbes individuelles de concentration au fil du temps pour l'analyse exploratoire des données. Nous verrons également des courbes comme le résumé du traitement au fil du temps. Nous verrons également le même graphique, mais cette fois via une covariante que vous pourrez choisir.
Nous verrons ensuite plusieurs rapports pour l'analyse NCA. Ces rapports présenteront des éléments tels que les paramètres estimés par rapport à une covariante. Nous examinerons également la corrélation entre différents paramètres pharmacocinétiques et une covariante, et nous comparerons même les valeurs réelles aux valeurs ajustées par régression, afin de pouvoir les explorer. Nous obtiendrons ensuite un tableau de tous les paramètres estimés par patient, permettant ainsi de filtrer les résultats.
Voilà, ceci vous donne une introduction à ce rapport, mais je pense qu'il est plus important de le voir en action. Meichen, je pense que vous êtes tous prêts. Meichen va nous faire une démonstration en direct de son utilisation.
Commençons par l'interface clinique JMP. Dans le panneau « Analyses », cliquez sur « Démarrer une nouvelle analyse ». Un rapport complet de pharmacocinétique s'affichera. Cliquez sur « OK ». Le rapport est divisé en deux grandes sections. La première examine la distribution des concentrations au fil du temps. La seconde effectue l'analyse non compartimentale, puis visualise et synthétise les résultats. Examinons les détails.
Dans la première section, nous nous sommes inspirés du livre « Une image vaut mille tableaux ». Nous utilisons ces figures pour identifier des schémas inhabituels de données, tant du point de vue individuel que du point de vue d'un sous-groupe. Les mesures répétées d'une même personne sont naturellement corrélées. Pour refléter cette relation, nous représentons le profil de concentration de chaque sujet au fil du temps dans cette première figure. Si vos données comportent plusieurs paramètres, époques ou bases d'étude, nous proposons ce filtre à gauche pour vous permettre d'examiner un scénario spécifique.
Nous proposons également cette option de tracé par type de temps pour permettre aux utilisateurs de basculer entre le temps prévu et le temps réel sur l'axe des abscisses. Nous souhaitons également illustrer la courbe de concentration individuelle par rapport à la tendance générale des données. Les zones ombrées représentent différentes statistiques récapitulatives. Dans cette figure, nous examinons les données de concentration par traitement. La zone grise représente la plage de concentration globale. La zone bleu clair représente la plage de concentration spécifique au traitement. Le bleu foncé représente l'interquartile de concentration spécifique au traitement. La courbe noire représente la médiane spécifique au traitement et la courbe rouge la concentration moyenne.
Sélectionnez un individu spécifique. Nous pourrons visualiser sa pharmacocinétique dans le contexte de son groupe de traitement, ainsi que dans celui de la population globale de patients. Cela nous fournit une référence utile pour une première évaluation intuitive de la courbe de l'individu, qu'elle présente une tendance significative ou une simple fluctuation aléatoire. Cela permet également de vérifier rapidement la cohérence des données. Nous pouvons également ventiler les données de concentration par groupes démographiques, tels que le sexe, l'origine ethnique, ou cliquer sur ce signe plus pour inclure toute autre variable catégorielle pertinente.
Cela nous permet d'émettre des hypothèses, d'identifier les valeurs aberrantes, d'évaluer les variations au sein des groupes et de repérer tout déséquilibre dans l'échantillonnage. Nous présentons ici des statistiques spécifiques à chaque sous-groupe, similaires à la figure précédente. Par exemple, si nous savons que les différences génétiques dans les enzymes métabolisant les médicaments varient selon l'origine ethnique, l'origine ethnique peut avoir un impact important sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination du médicament. Cela nous offre un moyen rapide et intuitif de vérifier les variations de concentration entre différents sous-groupes.
Fort de cette compréhension et de cette vérification de la qualité des données, passons à la deuxième partie : l’analyse non compartimentale. Je vais vous expliquer brièvement comment l’analyse non compartimentale a été réalisée. Nous créons d’abord des profils pharmacocinétiques (PK) basés sur l’identifiant du sujet, l’identifiant du groupe, le test PC et les époques. Ensuite, pour chaque profil, nous estimons les paramètres pharmacocinétiques. Enfin, nous visualisons et synthétisons ces paramètres dans un tableau.
Cette première figure montre la distribution des paramètres estimés selon les covariables clés. Elle peut servir d'outil de sélection pour explorer les différences potentielles d'exposition ou de sous-groupes. Comme prévu, une dose plus élevée entraîne des valeurs d'ASC plus élevées en moyenne. Nous pouvons également analyser ces informations en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou d'autres variables d'intérêt. Cela nous permet de savoir si la clairance est plus lente chez les Asiatiques que chez les Blancs. Les utilisateurs peuvent effectuer un test t ou une ANOVA pour comparer formellement les sous-groupes.
Pour mieux comprendre la physiologie, c'est-à-dire les processus biologiques qui influencent la réaction de l'organisme à un médicament, nous comparons les paramètres pharmacocinétiques estimés. Cela nous permet d'explorer les relations entre ces paramètres et de nous poser des questions telles que : cette relation est-elle constante dans un sous-groupe ? Nous pouvons identifier les valeurs aberrantes ou les sous-groupes et nous interroger sur l'existence de tendances ou d'évolutions spécifiques à certains sous-groupes ? Existe-t-il des valeurs aberrantes dans certains sous-groupes ? Observe-t-on des interactions entre les paramètres pharmacocinétiques des covariables ?
Fort de cette compréhension, nous souhaitons également nous assurer que nous ajustons les modèles appropriés. Nous évaluons visuellement l'adéquation du modèle pour chaque individu en présentant cette figure avec la courbe de concentration observée en bleu superposée à la courbe ajustée sur la phase d'élimination en rouge. Sélectionnez un profil spécifique. Nous pouvons vérifier l'adéquation au niveau individuel et repérer les profils pharmacocinétiques individuels inhabituels.
Enfin, nous résumons les paramètres estimés dans le tableau. Les utilisateurs peuvent sélectionner des sujets spécifiques pour consulter leurs paramètres. En cliquant sur l'icône « Afficher les tableaux », vous accéderez à trois tableaux sous-jacents. Le premier tableau présente les informations démographiques ainsi que les paramètres PK estimés. Les utilisateurs peuvent l'utiliser pour approfondir leurs recherches. Il suffit de cliquer sur « Explorer toutes les lignes dans JMP » (l'icône du milieu) pour afficher le tableau. Les utilisateurs peuvent utiliser toutes les plateformes avancées pour approfondir leurs analyses.
Le deuxième tableau regroupe les variables. Il détaille la création des profils PK. Nous fournissons également cette version initiale du domaine PP pour permettre aux utilisateurs de comparer leur propre domaine PP ou d'en créer un nouveau. Je laisse ensuite la parole à Chris pour quelques précisions.
Merci, Meichen. C'était formidable de voir tout cela en action et de nous donner une meilleure idée du comportement réel du rapport pharmacocinétique dans JMP Clinical. Qu'avons-nous constaté ? Tout d'abord, nous avons constaté que JMP Clinical, et plus précisément JMP Clinical 19, simplifie l'analyse non compartimentale pour l'examinateur des essais cliniques. Un simple rapport sur les données génère les tableaux et les figures, nous permet d'explorer les données et de confirmer certains paramètres à calculer.
Cela nous permet également de réaliser des analyses exploratoires précoces lors d'un essai clinique. Nombre de ces études sont réalisées en phase initiale, et le suivi de ces éléments et de leurs données de sécurité facilite la communication avec les autres services lorsqu'il est temps de passer aux étapes cliniques suivantes de l'essai.
Nous avons également constaté que les visualisations sont très interactives, ce qui peut nous aider à interpréter les données ou à identifier les valeurs aberrantes, comme Meichen vient de nous le montrer. Cela peut également être idéal pour les équipes cliniques ayant des connaissances statistiques limitées et une expérience limitée en analyse pharmacocinétique.
Il existe toutefois certaines limites, des points sur lesquels il faudra travailler ultérieurement. Ces types d'analyses supposent que nous disposions de courbes pharmacocinétiques complètes par patient. Pour l'instant, nous ne prenons pas en charge l'échantillonnage clairsemé, mais nous le ferons peut-être à l'avenir. Nous n'avons pas conçu cette méthode pour remplacer les méthodes actuelles utilisées pour la soumission de la NDA, mais plutôt pour la compléter et l'utiliser en complément de l'évaluation de la sécurité. En effet, le profil pharmacocinétique d'un patient pourrait indiquer qu'un autre problème se produit, un profil particulier pouvant correspondre à une sécurité particulière, et nous pourrions alors vouloir approfondir ces informations de sécurité chez ces patients.
Nous envisageons notamment d'intégrer un domaine existant depuis un certain temps et spécifiquement dédié à l'analyse des NCA, à savoir l'ADNCA et l'ADPPK, et d'en tirer un meilleur parti. Qui sait ? Nous pourrions intégrer d'autres rapports ou d'autres types de rapports et de résultats dans ce rapport afin de le rendre plus pratique et plus informatif pour les personnes qui le soumettraient.
Merci d'avoir passé du temps avec nous aujourd'hui. Nous apprécions le temps et l'attention que vous avez consacrés à examiner notre situation. Je vous souhaite une bonne journée.
