亞組分析經常被進行，大約 70% 的臨床試驗報告了至少部分亞組結果。亞組分析的重要性在於，它為臨床醫生提供了在重要的人口統計、遺傳、疾病、環境、行為或地理特徵下可能出現的差異化治療反應的資訊。從監管角度來看，亞組分析通常顯示估計的整體效應廣泛適用於患者，尤其是在研究人群異質性較高的情況下。最後，亞組分析有助於產生未來研究的假設。即使未在單一臨床試驗中進行亞組分析（通常是由於樣本量有限），監管機構也期望在臨床開發計劃中所有試驗的綜合療效和安全性分析中，對主要和關鍵的次要療效和安全性終點進行檢驗。
對於亞組分析，透明度至關重要。通常建議分析人員溝通以下詳細資訊：
- 子組大小。
- 評估的亞組數量與報告的亞組數量相比。
- 子組是事前確定還是事後確定。
- 是否應用了多重調整。
- 是否採用分層隨機化。
- 是否正式評估異質性。
跳轉 臨床19即將推出的亞組篩選報告，能夠直觀地評估特定終點的治療效果（在單臂研究中為治療反應）在不同亞組中的差異，以及哪些因素可能導致這種異質性。與許多實驗設定不同，亞組的規模和可用性通常不受臨床試驗申辦者的控制。這些資訊可透過亞組篩選輕鬆取得。本報告的靈感源自《治療創新與監管科學》雜誌上的一篇文章以及一個用於在探索性環境中可視化亞組的R 軟體包。
為了方便討論， 「因子」一詞指的是一個變量，它可以單獨使用，也可以與其他因子結合使用，以確定子組。我們將子組定義為一個因子的單一水平，或兩個或多個因子水平的組合。例如，變數“性別”將被視為一個因子，而“男性”和“女性”將被視為子組。第二個因子「年齡」可能包含兩個子組：< 65 歲和 ≥ 65 歲。基於性別和年齡的子組可以產生以下四個子組：
- 男性，<65歲
- 男性，≥ 65 歲
- 女性，<65歲
- 女性，≥ 65 歲
在本篇部落格文章中，我們將使用疑似輕度至中度阿茲海默症患者的數據來闡述方法。 CDISC 試驗研究納入了 254 名患者的數據，這些患者隨機分配接受三種治療方案（高劑量 Xanomeline、低劑量 Xanomeline 或安慰劑），治療期為 26 週。主要終點是阿茲海默症評估量表（ASAS-Cog Subscore）相對於基線的變化，該量表包含 11 個項目，分數範圍為 0 至 70 分，分數越高表示認知功能受損程度越嚴重。
Figure 1 contains the dialog for 亞組篩選 for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialog圖 1. 子群組篩選對話框
使用者選擇一個發現網域和一個發現測試。這些選擇代表將在由一個或多個因素定義的子組內進行探索的單一感興趣的端點。
使用者可以在「子組選項」面板中從 ADSL 中選擇將用作分析因子的變數。部分人口統計變數已預設選中，但可以容納任意數量的因子。每個因子的每個水準都將作為單獨的子組進行分析。如果選擇「雙向子組」 ，則所有單一因子水準的成對組合也將作為子組進行分析。
運行分析將產生圖 2 中的分析結果。
Figure 2. Subgroup Screening results圖2. 亞組篩選結果
報告摘要概述了子組數量。本次分析共涉及八個因素，共29個水準。選擇子組雙向後，共有365個可能的子組，其中317個子組至少包含一名患者，48個子組未觀察到。需要注意的是，並非所有可用的子組都能產生可觀察到的治療效果——在多組研究中，給定治療對的每種治療方案都需要一個子組中至少包含一名患者。
圖 2 中的漏斗圖顯示了每個子組內 Xanomeline 高劑量 - 安慰劑的平均值差異（顯示在輸出的部分過濾器中），以及患者頻率差異。 X 軸可以修改為患者百分比，將每個子組的觀察頻率除以分析群體中的患者總數。請注意，隨著患者頻率變小，觀察到的治療效果的變化性會更大；隨著患者頻率變大，這種變化性會降低並開始收斂到整個分析人群所代表的治療反應，該反應由參考線和最右邊的點（標記為“全部”）表示。這裡，ADAS-Cog 子分數的總體差異為 -1.04218，這意味著安慰劑的子分數略高於 Xanomeline 高劑量。如果對其他治療效果有興趣，則可以使用部分過濾器修改所呈現的治療效果。紅色高亮點代表BMI < 25 kg/ m²的男性。父子組（男性或BMI < 25 kg/ m² ）以黃色高亮顯示。這些子組的詳細資訊匯總在漏斗圖下方的標籤表中。這些表格匯總了「高亮子組」、「父子組」、「篩選子組」和「記憶子組」。 「顯示選項」中的「高亮子組」功能可以根據特定因子水準或自舉森林法中變數重要性變異的量級或秩來高亮顯示子組。
漏斗圖和亞組表下方匯總了 UpSet 圖（圖 3）。本地資料過濾器已調整，以顯示至少包含 55 名患者的亞組，從而更利於本次討論的可讀性。
Figure 3. UpSet plot for CDISC Pilot圖 3. CDISC 試點的 UpSet 圖
擾動圖用於表示根據一個或多個因素產生的子組的頻率與單獨考慮每個因素的邊際頻率的比較。縱軸和橫軸根據這些頻率排序，因此圖中越靠右（或下方），頻率越小。
- 圖中的線和點區域說明了沿著因子水平縱軸和子組橫軸的因子水平之間的連接。
- 縱軸為“亞組患者總頻率”，橫軸為“亞組”的條形圖顯示了每個亞組的頻率，其中會顯示單一因子水平和成對因子水平（如果選擇“亞組雙向”）。此長條圖依頻率遞減順序排列，由左至右。
- 以因子水準為縱軸，以因子水準患者總頻率為橫軸的長條圖分別顯示了每個因子水準的頻率。此長條圖按頻率從上到下遞減的順序呈現。
- 圖表頂部區域，位於「治療比例」縱軸和「亞組」橫軸之間，是一個堆疊條形圖，顯示了每個亞組中接受特定治療方案以獲得特定治療效果的患者比例。最後一點非常重要。例如，一項三組研究，以 1:1:1 的比例隨機分配治療方案 A、B 和 C（例如 CDISC 試驗研究），將顯示治療方案 A 和 B 的 AB 或 BA 效果比例約為 50%。圖表的這一部分還有一個附加選項，將在下文中進一步討論。
例如，最左側未選擇任何因素且頻率最高的「子組」（n = 168）代表這兩種治療方法的分析族群。第二大子組（或最大的實際子組）是合併病程 >= 12，有 161 位病人。基於兩個因素的最大子組是合併病程 >= 12 且種族：非西班牙裔或拉丁裔 (n = 152)。這可以與合併病程 >= 12 和種族：非西班牙裔或拉丁裔的因素水準樣本量 161 和 159 進行比較。在該子組的 152 名患者中，分別有 51% 和 49% 的患者接受了高劑量 Xanomeline 或安慰劑治療。每個治療方法的邊際計數都顯示在資料表中，或者使用者可以點擊「按治療劃分的頻率」將長條圖變更為並排長條圖，並顯示每個治療方法的樣本量。
如上所述，UpSet 圖（匯總處理比例的堆疊長條圖）的上部可以修改以顯示其他細節。如圖 3 所示，UpSet 格式選擇為堆疊長條圖，這是預設視圖。此外，還有一個視圖可供選擇，即“置信區間”，它匯總了處理效果的 95% 置信區間（圖 4）。
Figure 4. UpSet plot with confidence intervals圖 4. 有信賴區間的 UpSet 圖
Figure 5. Interaction plot圖 5. 交互圖
子組篩選輸出中的最終圖是交互作用圖，它顯示了一個因子水準內的處理效應，並疊加了另一個因子水準的效應。這些變數可以使用「顯示選項」中的「交互作用圖」區域進行修改（圖 6）。
Figure 6. Interaction plot display options圖 6. 交互圖顯示選項
點數的大小是根據所選治療效果的每個亞組中的患者數量來決定的。
雖然 JMP臨床19可以輕鬆探索子組內的終點，但必須注意不要過度解讀任何發現，並鼓勵使用者評估子組內任何顯著發現的全部證據：
- 給定終點的多個時間點的結果一致性。
- 隨著治療劑量的增加，結果保持一致。
- 相關端點間結果的一致性。
- 存在合理的科學解釋。
