Los análisis de subgrupos se realizan con frecuencia, y aproximadamente el 70 % de los ensayos clínicos informan al menos algunos resultados dentro de los subgrupos. Los análisis de subgrupos son importantes porque proporcionan a los médicos información sobre el potencial de respuesta diferencial al tratamiento dentro de importantes características demográficas, genéticas, patológicas, ambientales, conductuales o regionales. Desde una perspectiva regulatoria, los análisis de subgrupos a menudo ilustran que el efecto general estimado es ampliamente aplicable a los pacientes, en particular cuando la población del estudio es heterogénea. Finalmente, los análisis de subgrupos son útiles para generar hipótesis para futuras investigaciones. Incluso si los análisis de subgrupos no se realizan dentro de ensayos clínicos individuales (a menudo debido al tamaño limitado de la muestra), existe la expectativa de los reguladores de que los criterios de valoración primarios y secundarios clave de eficacia y seguridad se examinarán dentro de los análisis integrados de eficacia y seguridad realizados en todos los ensayos dentro de un programa de desarrollo clínico.
Para los análisis de subgrupos, la transparencia es fundamental. Generalmente, se recomienda que los analistas comuniquen la siguiente información:
- El tamaño del subgrupo.
- El número de subgrupos evaluados en comparación con los subgrupos informados.
- Si los subgrupos se determinaron pre o post hoc.
- Si se aplicaron ajustes de multiplicidad.
- Si se utilizó aleatorización estratificada.
- Si se evaluó formalmente la heterogeneidad.
El próximo informe de Cribado de Subgrupos, incluido en JMP Clinical 19, ofrece una forma sencilla de evaluar cómo el efecto del tratamiento (o la respuesta al tratamiento, en el caso de estudios de un solo brazo) para un criterio de valoración específico puede variar entre subgrupos y qué factores podrían contribuir a esta heterogeneidad. A diferencia de muchos entornos experimentales, el tamaño y la disponibilidad de los subgrupos a menudo escapan al control del patrocinador de los ensayos clínicos. Esta información es fácilmente accesible con el Cribado de Subgrupos . Este informe se inspiró en un artículo publicado en Innovación terapéutica y ciencia regulatoria y en un paquete R desarrollado para visualizar subgrupos en un entorno exploratorio.
Para los fines de nuestro análisis, el término factor se refiere a una variable que se utilizará, ya sea sola o en conjunto con otros factores, para determinar subgrupos , que definimos como los niveles individuales de un factor o una combinación de dos o más niveles de factores. Por ejemplo, la variable sexo se consideraría un factor, mientras que masculino y femenino se considerarían subgrupos. Quizás un segundo factor, Edad, contenga dos subgrupos: < 65 años y ≥ 65 años. Los subgrupos basados en sexo y edad podrían generar los siguientes cuatro subgrupos:
- Hombres, < 65 años
- Hombres, ≥ 65 años
- Mujeres, < 65 años
- Mujeres, ≥ 65 años
En esta entrada de blog, ilustramos metodologías utilizando datos de pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. El estudio piloto CDISC incluye datos de 254 pacientes aleatorizados a uno de tres tratamientos (Xanomelina en dosis alta, Xanomelina en dosis baja o placebo) durante un período de tratamiento de 26 semanas. El criterio de valoración principal fue el cambio con respecto al valor inicial en la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (subescala ASAS-Cog), una subescala cognitiva de 11 ítems con puntuaciones de 0 a 70, donde las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro.
Figure 1 contains the dialog for Detección de subgrupos for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialogFigura 1. Diálogo de selección de subgrupos
Los usuarios seleccionan un dominio de hallazgos y una prueba de hallazgos . Estas selecciones representan el único criterio de valoración de interés que se explorará dentro de subgrupos definidos por uno o más factores.
El panel Opciones de subgrupo permite al usuario seleccionar las variables de ADSL que se utilizarán como factores para el análisis. Algunas variables demográficas están seleccionadas por defecto, pero se puede incluir cualquier número de factores. Cada nivel de cada factor se analizará como un subgrupo independiente. Si se selecciona Subgrupo Bidireccional , las combinaciones por pares de todos los niveles de factores individuales también se analizarán como subgrupos.
La ejecución del análisis produce el análisis de la Figura 2.
Figure 2. Subgroup Screening resultsFigura 2. Resultados de la evaluación de subgrupos
El Resumen del Informe ofrece una visión general del número de subgrupos. Para este análisis, se incluyeron ocho factores con un total de 29 niveles. Al seleccionar el Subgrupo Twoway , existen 365 subgrupos posibles, 317 de los cuales incluyen al menos un paciente y 48 no se observan. Tenga en cuenta que no todos los subgrupos disponibles producirán un efecto observable del tratamiento; en estudios multibrazo, se necesita al menos un paciente en un subgrupo para cada tratamiento de un par de tratamientos determinado.
El gráfico de embudo en la Figura 2 muestra la diferencia en las medias para Xanomelina Dosis Alta-Placebo (mostradas en el Filtro de Sección de la salida) dentro de cada subgrupo por la Frecuencia de Pacientes. El eje X puede modificarse para que sea el Porcentaje de Pacientes , que divide la frecuencia observada para cada subgrupo por el número total de pacientes en la población de análisis. Tenga en cuenta que a medida que la Frecuencia de Pacientes se reduce, hay una mayor variabilidad en los efectos del tratamiento observados; a medida que la Frecuencia de Pacientes aumenta, esta variabilidad se reduce y comienza a converger hacia la respuesta al tratamiento representada por toda la población de análisis, que está representada por la línea de referencia y el punto más a la derecha (etiquetado como "Todos"). Aquí, la diferencia general en la Subpuntuación ADAS-Cog es -1.04218, lo que implica que Placebo tiene una subpuntuación ligeramente mayor que Xanomelina Dosis Alta. Si otros efectos del tratamiento son de interés, el efecto del tratamiento presentado puede modificarse utilizando el Filtro de Sección . El punto resaltado en rojo es para Hombres con IMC < 25 kg/m 2 . Los subgrupos principales, ya sean hombres o con IMC < 25 kg/ m² , se resaltan en amarillo. Los detalles de estos subgrupos se resumen en las tablas con pestañas debajo del gráfico de embudo. Estas tablas resumen los subgrupos resaltados, los subgrupos principales, los subgrupos filtrados y los subgrupos memorizados. La función "Resaltar subgrupos" de las opciones de visualización permite resaltar subgrupos según un nivel de factor específico o la magnitud o el rango de la variabilidad de la importancia de la variable de un bosque bootstrap.
Debajo del gráfico de embudo y las tablas de subgrupos se presenta un resumen del gráfico UpSet (Figura 3). El filtro de datos locales se ajustó para mostrar subgrupos con al menos 55 pacientes y facilitar su lectura para esta discusión.
Figure 3. UpSet plot for CDISC PilotFigura 3. Gráfico UpSet para el piloto CDISC
Los gráficos UpSet se utilizan para comunicar la frecuencia de los subgrupos generados según uno o más factores, en comparación con las frecuencias marginales de considerar cada factor individualmente. Los ejes vertical y horizontal se ordenan según estas frecuencias, de modo que cuanto más a la derecha (o abajo) en el gráfico, menor es la frecuencia.
- El área de líneas y puntos de la figura ilustra las conexiones entre los niveles de factores a lo largo del eje vertical del nivel de factor y el eje horizontal del subgrupo.
- El gráfico de barras, que se muestra en el eje vertical de la frecuencia general de pacientes en el subgrupo y en el eje horizontal de los subgrupos, presenta la frecuencia de cada subgrupo, mostrando los niveles de factor individuales y en pares (si se selecciona el subgrupo bidireccional). Este gráfico de barras se presenta en orden decreciente de frecuencia, de izquierda a derecha.
- El gráfico de barras, que se muestra en el eje vertical de Nivel de Factor y en el eje horizontal de Frecuencia General de Pacientes en Nivel de Factor, presenta la frecuencia de cada nivel de factor individualmente. Este gráfico de barras se presenta en orden decreciente de frecuencia, de arriba a abajo.
- La parte superior de la figura, dentro del eje vertical "Proporción de Tratamiento" y el eje horizontal "Subgrupo", es un gráfico de barras apiladas que muestra la proporción de pacientes de cada subgrupo que reciben un tratamiento específico para obtener un efecto específico . Este último punto es importante. Por ejemplo, un estudio de tres brazos con aleatorización 1:1:1 para los tratamientos A, B y C (como en el estudio piloto CDISC) mostrará que los tratamientos A y B tendrán aproximadamente el 50 % de los efectos de AB o BA. Esta parte del gráfico tiene una opción adicional que se describe más adelante.
Por ejemplo, el "subgrupo" más a la izquierda sin factores seleccionados y la mayor frecuencia (n = 168) representa la población de análisis para estos dos tratamientos. El siguiente subgrupo más grande (o el subgrupo real más grande) es para la Duración de la Enfermedad Agrupada >= 12, con 161 pacientes. El subgrupo más grande basado en dos factores es la Duración de la Enfermedad Agrupada >= 12 y Etnicidad: No Hispana o Latina (n = 152). Esto se puede comparar con los tamaños de muestra a nivel de factor de 161 y 159 para la Duración de la Enfermedad Agrupada >= 12 y Etnicidad: No Hispana o Latina, respectivamente. De los 152 pacientes en este subgrupo, el 51% y el 49% de los pacientes son Xanomelina Dosis Alta o Placebo, respectivamente. Los recuentos marginales para cada tratamiento son visibles en la tabla de datos, o el usuario puede hacer clic en Frecuencias por Tratamiento para cambiar los gráficos de barras a gráficos de barras en paralelo con tamaños de muestra para cada tratamiento.
Como se mencionó anteriormente, la parte superior del gráfico UpSet (el gráfico de barras apiladas que resume la proporción de tratamientos) puede modificarse para obtener más detalles. Como se muestra en la Figura 3, el formato UpSet está seleccionado como Barras apiladas, que es la vista predeterminada. Existe otra vista, Intervalo de Confianza, que resume los intervalos de confianza del 95% del efecto del tratamiento (Figura 4).
Figure 4. UpSet plot with confidence intervalsFigura 4. Gráfico de UpSet con intervalos de confianza
Figure 5. Interaction plotFigura 5. Gráfico de interacción
El gráfico final del resultado de la Criba de Subgrupos es un gráfico de interacción que muestra los efectos del tratamiento en los niveles de un factor, superpuestos a los niveles de un segundo factor. Estas variables pueden modificarse mediante el área "Gráfico de Interacción" de las Opciones de visualización (Figura 6).
Figure 6. Interaction plot display optionsFigura 6. Opciones de visualización del gráfico de interacción
Los puntos se dimensionan según el número de pacientes dentro de cada subgrupo para el efecto del tratamiento seleccionado.
Si bien JMP Clínica 19 facilita la exploración de puntos finales dentro de subgrupos, se debe tener cuidado de no sobreinterpretar ningún hallazgo y se recomienda a los usuarios evaluar la totalidad de la evidencia para cualquier hallazgo notable dentro de un subgrupo:
- Coherencia de los resultados en múltiples puntos temporales para un punto final determinado.
- Consistencia de los resultados a través de dosis crecientes de tratamiento.
- Consistencia de los resultados entre los puntos finales relacionados.
- La presencia de una explicación científica razonable.
