亚组分析经常被进行，大约 70% 的临床试验报告了至少部分亚组结果。亚组分析的重要性在于，它为临床医生提供了在重要的人口统计学、遗传、疾病、环境、行为或地域特征下可能出现的差异化治疗反应的信息。从监管角度来看，亚组分析通常表明估计的总体效应广泛适用于患者，尤其是在研究人群异质性较高的情况下。最后，亚组分析有助于生成未来研究的假设。即使未在单个临床试验中进行亚组分析（通常是由于样本量有限），监管机构也期望在临床开发计划中所有试验的综合疗效和安全性分析中，对主要和关键的次要疗效和安全性终点进行检验。
对于亚组分析，透明度至关重要。通常建议分析人员沟通以下详细信息：
- 子组大小。
- 评估的亚组数量与报告的亚组数量相比。
- 子组是事前确定还是事后确定。
- 是否应用了多重调整。
- 是否采用分层随机化。
- 是否正式评估异质性。
跳转 临床19中即将推出的亚组筛选报告，能够直观地评估特定终点的治疗效果（在单臂研究中为治疗反应）在不同亚组中的差异，以及哪些因素可能导致这种异质性。与许多实验设置不同，亚组的规模和可用性通常不受临床试验申办方的控制。这些信息可通过亚组筛选轻松获取。本报告的灵感源自《治疗创新与监管科学》杂志上的一篇文章以及一个用于在探索性环境中可视化亚组的R 软件包。
为了便于讨论， “因子”一词指的是一个变量，它可以单独使用，也可以与其他因子结合使用，以确定子组。我们将子组定义为一个因子的单个水平，或两个或多个因子水平的组合。例如，变量“性别”将被视为一个因子，而“男性”和“女性”将被视为子组。第二个因子“年龄”可能包含两个子组：< 65 岁和 ≥ 65 岁。基于性别和年龄的子组可以生成以下四个子组：
- 男性，<65岁
- 男性，≥ 65 岁
- 女性，<65岁
- 女性，≥ 65 岁
在本篇博文中，我们将使用疑似轻度至中度阿尔茨海默病患者的数据来阐述方法。CDISC 试点研究纳入了 254 名患者的数据，这些患者随机分配接受三种治疗方案（高剂量 Xanomeline、低剂量 Xanomeline 或安慰剂），治疗期为 26 周。主要终点是阿尔茨海默病评估量表（ASAS-Cog Subscore）相对于基线的变化，该量表包含 11 个项目，分数范围为 0 至 70 分，分数越高表示认知功能受损程度越严重。
Figure 1 contains the dialog for 亚组筛选 for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialog图 1. 子组筛选对话框
用户选择一个发现域和一个发现测试。这些选择代表将在由一个或多个因素定义的子组内进行探索的单个感兴趣的端点。
用户可以在“子组选项”面板中从 ADSL 中选择将用作分析因子的变量。部分人口统计变量已默认选中，但可以容纳任意数量的因子。每个因子的每个水平都将作为单独的子组进行分析。如果选择“双向子组” ，则所有单个因子水平的成对组合也将作为子组进行分析。
运行分析将产生图 2 中的分析结果。
Figure 2. Subgroup Screening results图2. 亚组筛选结果
报告摘要概述了子组的数量。本分析共涉及八个因素，共计29个水平。通过双向选择子组，共有365个可能的子组，其中317个子组至少包含一名患者，48个子组未观察到。需要注意的是，并非所有可用的子组都能产生可观察到的治疗效果——在多臂研究中，对于给定的治疗对，每个治疗方案的子组至少需要包含一名患者。
图 2 中的漏斗图显示了每个子组内 Xanomeline 高剂量 - 安慰剂的平均值差异（显示在输出的部分过滤器中），以及患者频率差异。X 轴可以修改为患者百分比，即将每个子组的观察频率除以分析人群中的患者总数。请注意，随着患者频率变小，观察到的治疗效果的变化性会更大；随着患者频率变大，这种变化性会降低并开始收敛到整个分析人群所代表的治疗反应，该反应由参考线和最右边的点（标记为“全部”）表示。这里，ADAS-Cog 子分数的总体差异为 -1.04218，这意味着安慰剂的子分数略高于 Xanomeline 高剂量。如果对其他治疗效果感兴趣，则可以使用部分过滤器修改所呈现的治疗效果。红色高亮点代表BMI < 25 kg/ m²的男性。父子组（男性或BMI < 25 kg/ m² ）以黄色高亮显示。这些子组的详细信息汇总在漏斗图下方的标签表中。这些表格汇总了“高亮子组”、“父子组”、“筛选子组”和“记忆子组”。 “显示选项”中的“高亮子组”功能可以根据特定因子水平或自举森林法中变量重要性变异的量级或秩来高亮显示子组。
漏斗图和亚组表下方汇总了 UpSet 图（图 3）。本地数据过滤器已调整，以显示至少包含 55 名患者的亚组，从而更利于本次讨论的可读性。
Figure 3. UpSet plot for CDISC Pilot图 3. CDISC 试点的 UpSet 图
扰动图用于表示根据一个或多个因素产生的子组的频率与单独考虑每个因素的边际频率的比较。纵轴和横轴根据这些频率排序，因此图中越靠右（或越靠下），频率越小。
- 图中的线和点区域说明了沿因子水平纵轴和子组横轴的因子水平之间的连接。
- 纵轴为“亚组患者总频率”，横轴为“亚组”的条形图显示了每个亚组的频率，其中会显示单个因子水平和成对因子水平（如果选择“亚组双向”）。此条形图按频率递减顺序排列，从左到右。
- 以因子水平为纵轴，以因子水平患者总频率为横轴的条形图分别显示了每个因子水平的频率。此条形图按频率从上到下递减的顺序呈现。
- 图表顶部区域，位于“治疗比例”纵轴和“亚组”横轴之间，是一个堆叠条形图，显示了每个亚组中接受特定治疗方案以获得特定治疗效果的患者比例。最后一点非常重要。例如，一项三组研究，以 1:1:1 的比例随机分配治疗方案 A、B 和 C（例如 CDISC 试点研究），将显示治疗方案 A 和 B 的 AB 或 BA 效果比例约为 50%。图表的这一部分还有一个附加选项，将在下文进一步讨论。
例如，最左侧未选择任何因素且频率最高的“子组”（n = 168）代表这两种治疗方法的分析人群。第二大子组（或最大的实际子组）是合并病程 >= 12，有 161 名患者。基于两个因素的最大子组是合并病程 >= 12 且种族：非西班牙裔或拉丁裔 (n = 152)。这可以与合并病程 >= 12 和种族：非西班牙裔或拉丁裔的因素水平样本量 161 和 159 进行比较。在该子组的 152 名患者中，分别有 51% 和 49% 的患者接受了高剂量 Xanomeline 或安慰剂治疗。每个治疗方法的边际计数都显示在数据表中，或者用户可以单击“按治疗划分的频率”将条形图更改为并排条形图，并显示每个治疗方法的样本量。
如上所述，UpSet 图（汇总处理比例的堆叠条形图）的上部可以修改以显示其他细节。如图 3 所示，UpSet 格式选择为堆叠条形图，这是默认视图。此外，还有一种视图可供选择，即“置信区间”，它汇总了处理效果的 95% 置信区间（图 4）。
Figure 4. UpSet plot with confidence intervals图 4. 带有置信区间的 UpSet 图
Figure 5. Interaction plot图 5. 交互图
子组筛选输出中的最终图是交互作用图，它显示了一个因子水平内的处理效应，并叠加了另一个因子水平的效应。这些变量可以使用显示选项的交互作用图区域进行修改（图6）。
Figure 6. Interaction plot display options图 6. 交互图显示选项
点数的大小是根据所选治疗效果的每个亚组中的患者数量来确定的。
虽然 JMP临床19可以轻松探索子组内的终点，但必须注意不要过度解读任何发现，并鼓励用户评估子组内任何显著发现的全部证据：
- 给定终点的多个时间点的结果一致性。
- 随着治疗剂量的增加，结果保持一致。
- 相关端点间结果的一致性。
- 存在合理的科学解释。
