하위군 분석은 자주 수행되며, 임상 시험의 약 70%가 하위군 내에서 적어도 일부 결과를 보고합니다. 하위군 분석은 임상의에게 중요한 인구통계학적, 유전적, 질병, 환경적, 행동적 또는 지역적 특성 내에서 차등적 치료 반응 가능성에 대한 정보를 제공한다는 점에서 중요합니다. 규제 관점에서 하위군 분석은 특히 연구 대상 집단이 이질적인 경우, 추정된 전체 효과가 환자에게 광범위하게 적용될 수 있음을 보여주는 경우가 많습니다. 마지막으로, 하위군 분석은 향후 연구를 위한 가설을 생성하는 데 유용합니다. 개별 임상 시험에서 하위군 분석을 수행하지 않더라도(종종 표본 크기가 제한적이기 때문에), 규제 당국은 임상 개발 프로그램 내 모든 시험에 걸쳐 수행되는 통합 효능 및 안전성 분석에서 주요 및 주요 이차 효능 및 안전성 평가변수가 검토될 것으로 기대합니다.
하위 그룹 분석에서는 투명성이 중요합니다. 일반적으로 분석가는 다음 세부 정보를 전달하는 것이 좋습니다.
- 하위 그룹의 크기.
- 보고된 하위 그룹 수에 비해 평가된 하위 그룹의 수입니다.
- 하위 집단이 사전 또는 사후에 결정되었는지 여부.
- 다중성 조정이 적용되었는지 여부.
- 계층적 무작위 추출이 사용되었는지 여부.
- 이질성이 공식적으로 평가되었는지 여부.
제이엠피 임상 19 의 곧 출시될 하위군 스크리닝 보고서는 특정 평가변수에 대한 치료 효과(단일군 연구의 경우 치료 반응)가 하위군 간에 어떻게 다를 수 있는지, 그리고 이러한 이질성에 어떤 요인이 기여하는지 평가하는 간단한 방법입니다. 또한 많은 실험 환경과 달리, 임상시험의 경우 하위군의 규모와 이용 가능성은 의뢰자가 통제할 수 없는 경우가 많습니다. 이러한 정보는 하위군 스크리닝을 통해 쉽게 접근할 수 있습니다. 이 보고서는 치료 혁신 및 규제 과학 에 게재된 논문 과 탐색적 환경에서 하위군을 시각화하기 위해 제작된 R 패키지 에서 영감을 받아 작성되었습니다.
논의의 목적상, 요인 이라는 용어는 단독으로 또는 다른 요인과 함께 사용되어 하위 집단을 결정하는 변수를 지칭합니다. 하위 집단은 요인의 개별 수준 또는 두 개 이상의 요인 수준의 조합으로 정의됩니다. 예를 들어, 성별 변수는 요인으로 간주되고, 남성 과 여성은 하위 집단으로 간주됩니다. 두 번째 요인인 연령은 65세 미만과 65세 이상이라는 두 하위 집단을 포함할 수 있습니다. 성별과 연령에 따른 하위 집단은 다음과 같은 네 가지 하위 집단을 생성할 수 있습니다.
- 남성, < 65세
- 남성, 65세 이상
- 여성, < 65세
- 여성, 65세 이상
이 블로그 게시물 전체에서 경증에서 중등도의 알츠하이머병 환자 데이터를 활용한 방법론을 설명합니다. CDISC 파일럿 연구는 26주 동안 세 가지 치료법(자노멜린 고용량, 자노멜린 저용량, 또는 위약) 중 하나에 무작위 배정된 254명의 환자 데이터를 포함합니다. 1차 평가변수는 알츠하이머병 평가 척도(ASAS-Cog Subscore)의 기준치 대비 변화였습니다. ASAS-Cog Subscore는 0점에서 70점까지의 11개 항목으로 구성된 인지 하위척도로, 점수가 높을수록 인지 기능 저하가 심함을 나타냅니다.
Figure 1 contains the dialog for 하위 그룹 스크리닝 for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialog그림 1. 하위 그룹 스크리닝 대화 상자
사용자는 결과 도메인 과 단일 결과 검정을 선택합니다. 이러한 선택은 하나 이상의 요인으로 정의된 하위 그룹 내에서 탐색될 단일 관심 종점을 나타냅니다.
하위 그룹 옵션 패널은 사용자가 분석 요인 으로 사용할 ADSL 변수를 선택하는 곳입니다. 일부 인구통계학적 변수는 기본적으로 선택되어 있지만, 원하는 수의 요인을 추가할 수 있습니다. 각 요인의 각 수준은 별도의 하위 그룹으로 분석됩니다. 하위 그룹 쌍방향 분석을 선택하면 모든 개별 요인 수준의 쌍 조합도 하위 그룹으로 분석됩니다.
분석을 실행하면 그림 2와 같은 분석 결과가 생성됩니다.
Figure 2. Subgroup Screening results그림 2. 하위 그룹 스크리닝 결과
보고서 요약은 하위 그룹 수에 대한 개요를 제공합니다. 이 분석에는 총 29개 수준을 가진 8개의 요인이 사용되었습니다. 하위 그룹 Twoway를 선택하면 365개의 하위 그룹이 있으며, 그중 317개에는 최소 한 명의 환자가 있고, 48개에는 관찰되지 않습니다. 사용 가능한 모든 하위 그룹이 관찰 가능한 치료 효과를 나타내는 것은 아닙니다. 다중군 연구에서는 주어진 치료 쌍에 대해 각 치료에 대해 하위 그룹에 최소 한 명의 환자가 필요합니다.
그림 2의 깔때기 그림은 각 하위 그룹 내에서 Xanomeline High Dose-Placebo의 평균 차이(출력의 섹션 필터 에 표시됨)를 환자 빈도에 따라 표시합니다. X 축은 환자 백분율 로 수정할 수 있으며, 이는 각 하위 그룹의 관찰된 빈도를 분석 모집단의 총 환자 수로 나눕니다. 환자 빈도가 작아질수록 관찰된 치료 효과의 변동성이 커지고, 환자 빈도가 커질수록 이 변동성이 감소하고 전체 분석 모집단이 나타내는 치료 반응으로 수렴하기 시작합니다. 이는 기준선과 가장 오른쪽 지점(라벨이 "전체"임)으로 표시됩니다. 여기서 ADAS-Cog 하위 점수의 전체 차이는 -1.04218로, 위약이 Xanomeline High Dose보다 하위 점수가 약간 더 크다는 것을 의미합니다. 다른 치료 효과가 관심 있는 경우 섹션 필터를 사용하여 표시된 치료 효과를 수정할 수 있습니다. 빨간색으로 강조 표시된 부분은 BMI < 25 kg/m 2 인 남성입니다. 상위 하위 그룹(남성 또는 BMI < 25 kg/m 2 )은 노란색으로 강조 표시됩니다. 이러한 하위 그룹에 대한 자세한 내용은 깔때기 그림 아래의 탭 테이블에 요약되어 있습니다. 이 표에는 강조 표시된 하위 그룹, 상위 하위 그룹, 필터링된 하위 그룹, 기억된 하위 그룹이 요약되어 있습니다. 표시 옵션 의 하위 그룹 강조 표시 기능을 사용하면 특정 요인 수준 또는 부트스트랩 포리스트의 변수 중요도 변동성 크기 또는 순위를 기준으로 하위 그룹을 강조 표시할 수 있습니다.
UpSet 플롯은 깔때기 플롯과 하위 그룹 표 아래에 요약되어 있습니다(그림 3). 이 논의의 가독성을 높이기 위해 로컬 데이터 필터를 조정하여 최소 55명의 환자가 포함된 하위 그룹을 표시했습니다.
Figure 3. UpSet plot for CDISC Pilot그림 3. CDISC Pilot의 UpSet 플롯
업셋 플롯은 하나 이상의 요인에 따라 생성된 하위 집단의 빈도를 각 요인만을 고려했을 때의 주변 빈도와 비교하여 나타내는 데 사용됩니다. 세로축과 가로축은 이러한 빈도에 따라 정렬되어 있으며, 플롯에서 오른쪽(또는 아래쪽)으로 갈수록 빈도가 낮아집니다.
- 그림의 선과 점 영역은 요인 수준 수직축과 하위 그룹 수평축을 따라 요인 수준 간의 연결을 보여줍니다.
- 하위 그룹 내 환자의 전체 빈도 세로축과 하위 그룹 가로축에 표시된 막대 그래프는 각 하위 그룹의 빈도를 나타내며, 개별 요인 수준과 (하위 그룹 양방향을 선택한 경우) 쌍으로 구성된 요인 수준을 보여줍니다. 이 막대 그래프는 왼쪽에서 오른쪽으로 감소하는 빈도로 표시됩니다.
- 요인 수준 세로축과 요인 수준 환자의 전체 빈도 가로축에 표시된 막대 그래프는 각 요인 수준의 빈도를 개별적으로 나타냅니다. 이 막대 그래프는 위에서 아래로 빈도가 감소하는 방식으로 표시됩니다.
- 그림의 상단 영역, 치료 비율 세로축과 하위군 가로축은 각 하위군에서 특정 치료 효과를 위해 특정 치료를 받는 환자의 비율을 보여주는 누적 막대 차트입니다. 이 마지막 지점이 중요합니다. 예를 들어, CDISC 파일럿 연구처럼 치료 A, B, C에 1:1:1의 무작위 배정 비율을 적용한 3군 연구에서는 치료 A와 B가 AB 또는 BA의 치료 효과에 대해 약 50%의 효과를 나타냅니다. 그래프의 이 부분에는 아래에서 자세히 설명하는 추가 옵션이 있습니다.
예를 들어, 선택된 요인이 없고 가장 높은 빈도(n = 168)를 갖는 가장 왼쪽의 "하위 그룹"은 이 두 가지 치료법에 대한 분석 모집단을 나타냅니다. 그 다음으로 큰 하위 그룹(또는 가장 큰 실제 하위 그룹)은 161명의 환자를 가진 통합 질병 기간 >= 12에 대한 것입니다. 두 가지 요인을 기반으로 한 가장 큰 하위 그룹은 통합 질병 기간 >= 12 및 민족: 히스패닉 또는 라틴계가 아님(n = 152)입니다. 이는 통합 질병 기간 >= 12 및 민족: 히스패닉 또는 라틴계가 아님에 대한 각각 161 및 159의 요인 수준 표본 크기와 비교할 수 있습니다. 이 하위 그룹의 152명의 환자 중 환자의 51%와 49%가 각각 자노멜린 고용량 또는 위약입니다. 각 치료법에 대한 한계 계수는 데이터 표에서 볼 수 있으며, 사용자는 치료법별 빈도를 클릭하여 막대 차트를 각 치료법에 대한 샘플 크기가 표시된 나란히 배치된 막대 차트로 변경할 수 있습니다.
위에서 언급했듯이, UpSet 플롯의 상단 부분(처리 비율을 요약한 누적 막대 차트)은 다른 세부 사항에 맞게 수정할 수 있습니다. 그림 3에서 볼 수 있듯이, UpSet 형식은 기본 보기인 누적 막대 차트로 선택되어 있습니다. 또 다른 보기인 신뢰 구간은 처리 효과의 95% 신뢰 구간을 요약한 것입니다(그림 4).
Figure 4. UpSet plot with confidence intervals그림 4. 신뢰 구간이 있는 UpSet 플롯
Figure 5. Interaction plot그림 5. 상호작용 플롯
하위 그룹 선별 결과의 마지막 플롯은 한 요인 수준 내에서 처리 효과를 표시하고 두 번째 요인 수준에 대한 오버레이를 포함하는 상호작용 플롯입니다. 이러한 변수는 표시 옵션 (그림 6)의 상호작용 플롯 영역을 사용하여 수정할 수 있습니다.
Figure 6. Interaction plot display options그림 6. 상호작용 플롯 표시 옵션
선택된 치료 효과에 따라 각 하위 그룹 내 환자 수에 따라 포인트 크기가 결정됩니다.
JMP 임상 19를 사용하면 하위 그룹 내의 종료점을 쉽게 탐색할 수 있지만, 결과를 과도하게 해석하지 않도록 주의해야 하며, 사용자는 하위 그룹 내에서 주목할 만한 결과에 대한 증거 전체를 평가하는 것이 좋습니다.
- 주어진 종료 시점에 대한 여러 시점에 걸쳐 결과가 일관성을 유지합니다.
- 치료 용량을 늘려도 결과가 일관되게 나타납니다.
- 관련 종료점에서 결과의 일관성.
- 합리적인 과학적 설명이 존재합니다.
