サブグループ解析は頻繁に実施されており、臨床試験の約 70 % でサブグループ内で少なくとも一部の結果が報告されています。サブグループ解析は、重要な人口統計学的、遺伝学的、疾患、環境、行動、または地域的特徴における治療反応の差異の可能性に関する情報を臨床医に提供するという点で重要です。規制の観点からは、サブグループ解析により、特に試験対象集団が異質な場合、推定される全体的効果が患者に広く適用可能であることが示されることがよくあります。最後に、サブグループ解析は将来の研究のための仮説を立てるのに役立ちます。個々の臨床試験でサブグループ解析が実施されない場合でも (多くの場合、サンプルサイズが限られているため)、規制当局は、臨床開発プログラム内のすべての試験で実施される統合的な有効性および安全性の解析の中で、有効性および安全性の主要エンドポイントと主要な副次エンドポイントが検討されることを期待しています。
サブグループ解析では透明性が重要です。一般的に、解析者は以下の詳細を伝えることが推奨されます。
- サブグループのサイズ。
- 報告されたサブグループと比較した評価されたサブグループの数。
- サブグループが事前または事後的に決定されたかどうか。
- 多重度調整が適用されたかどうか。
- 層別ランダム化が使用されたかどうか。
- 異質性が正式に評価されたかどうか。
ジャンプ 臨床19に搭載予定の「サブグループスクリーニング」レポートは、特定のエンドポイントにおける治療効果（単群試験の場合は治療反応）がサブグループ間でどのように変化するか、そしてこの異質性に寄与する要因は何かを簡単に評価できるツールです。多くの実験設定とは異なり、臨床試験では、サブグループの規模や利用状況がスポンサーの管理下にないことがよくあります。この情報は、 「サブグループスクリーニング」で簡単にアクセスできます。このレポートは、「Therapeutic Innovation and Regulatory Science」誌の記事と、探索的設定におけるサブグループを視覚化するために開発されたRパッケージに着想を得ています。
ここでの議論において、 「因子」という用語は、単独で、または他の因子と組み合わせてサブグループを決定するために使用される変数を指します。サブグループとは、因子の個々のレベル、または2つ以上の因子レベルの組み合わせとして定義されます。例えば、変数「性別」は因子と見なされ、 「男性」と「女性」はサブグループと見なされます。2つ目の因子「年齢」には、65歳未満と65歳以上という2つのサブグループが含まれるとします。性別と年齢に基づくサブグループは、以下の4つのサブグループに分類されます。
- 男性、65歳未満
- 男性、65歳以上
- 女性、65歳未満
- 女性、65歳以上
このブログ投稿では、軽度から中等度のアルツハイマー病の疑いのある患者のデータを用いて、その方法論について解説します。CDISCパイロット試験には、26週間の治療期間において、3種類の治療法（高用量ザノメリン、低用量ザノメリン、プラセボ）のいずれかに無作為に割り付けられた254名の患者のデータが含まれています。主要評価項目は、アルツハイマー病評価尺度（ASAS-Cogサブスコア）のベースラインからの変化でした。ASAS-Cogサブスコアは、0～70点の11項目からなる認知機能サブスケールで、高得点ほど障害の程度が重いことを示します。
Figure 1 contains the dialog for サブグループスクリーニング for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialog図1. サブグループスクリーニングダイアログ
ユーザーは、所見のドメインと単一の所見テストを選択します。これらの選択は、1つ以上の要因によって定義されたサブグループ内で調査される単一の関心エンドポイントを表します。
サブグループオプションパネルでは、分析の因子として使用するADSL変数を選択します。一部の人口統計変数はデフォルトで選択されていますが、任意の数の因子を追加できます。各因子の各レベルは、個別のサブグループとして分析されます。「サブグループ2元配置」を選択した場合、すべての因子レベルの2つ1組の組み合わせもサブグループとして分析されます。
分析を実行すると、図 2 の分析が生成されます。
Figure 2. Subgroup Screening results図2. サブグループスクリーニングの結果
レポート概要には、サブグループの数の概要が示されています。この分析では、合計29の水準を持つ8つの因子がありました。 「サブグループ2」を選択した場合、365のサブグループが考えられます。そのうち317には少なくとも1人の患者が含まれ、48には観察されません。利用可能なすべてのサブグループが観察可能な治療効果を生み出すわけではないことに注意してください。多群試験では、特定の治療ペアにおいて、各治療のサブグループに少なくとも1人の患者が必要です。
図 2 のファンネル プロットには、各サブグループ内の Xanomeline High Dose-Placebo (出力のセクション フィルターに表示) の平均の差が患者の頻度別に表示されています。X 軸は、各サブグループの観測頻度を解析対象集団の患者総数で割った「患者の割合」に変更できます。患者の頻度が小さくなるにつれて、観測された治療効果の変動が大きくなることに注意してください。患者の頻度が大きくなるにつれて、この変動は減少し、参照線と右端の点 (「すべて」と表示) で表される解析対象集団全体によって表される治療反応に収束し始めます。ここでは、ADAS-Cog サブスコアの全体的な差は -1.04218 であり、Placebo のサブスコアが Xanomeline High Dose よりもわずかに大きいことを示しています。他の治療効果が重要な場合は、セクション フィルターを使用して、提示された治療効果を変更できます。赤くハイライトされた点は、BMI < 25 kg/m 2の男性です。親サブグループ（男性またはBMI < 25 kg/m 2 ）は黄色でハイライトされています。これらのサブグループの詳細は、ファンネルプロットの下にあるタブ付きの表にまとめられています。これらの表は、ハイライトされたサブグループ、親サブグループ、フィルタリングされたサブグループ、および記憶されたサブグループをまとめたものです。表示オプションの「サブグループのハイライト」機能を使用すると、特定の因子レベル、またはブートストラップフォレストから得られた変数重要度の変動の大きさや順位に基づいてサブグループをハイライト表示できます。
UpSetプロットは、ファンネルプロットとサブグループテーブルの下にまとめられています（図3）。ローカルデータフィルターは、この議論をより読みやすくするために、患者数が55人以上のサブグループを表示するように調整されています。
Figure 3. UpSet plot for CDISC Pilot図3. CDISC PilotのUpSetプロット
UpSetプロットは、1つ以上の因子に基づいて生成されたサブグループの頻度を、各因子のみを考慮した場合の周辺頻度と比較して示すために使用されます。縦軸と横軸はこれらの頻度に従って並べられ、プロットの右（または下）に行くほど頻度が小さくなります。
- 図の線と点の領域は、因子レベルの垂直軸とサブグループの水平軸に沿った因子レベル間の接続を示しています。
- サブグループ内の患者総数を示す縦軸とサブグループを示す横軸に表示されている棒グラフは、各サブグループの頻度を表しており、因子水準の個別値とペア（サブグループ二元配置を選択した場合）が表示されます。この棒グラフは、左から右へ、頻度の降順で表示されます。
- 因子レベルの縦軸と因子レベルにおける患者全体の頻度の横軸に表示されている棒グラフは、各因子レベルの頻度を個別に示しています。この棒グラフは、上から下に向かって頻度の降順で表示されています。
- 図の上部、縦軸「治療の割合」と横軸「サブグループ」の間にある部分は積み上げ棒グラフで、各サブグループにおいて特定の治療を受け、特定の治療効果を得た患者の割合を示しています。この最後の点は重要です。例えば、治療A、B、Cに1:1:1でランダム化された3群試験（CDISCパイロット試験など）では、治療AとBがABまたはBAの治療効果に対して約50%であることが示されます。グラフのこの部分には、後ほど詳しく説明する追加のオプションがあります。
例えば、因子が選択されておらず、頻度が最も高い（n = 168）左端の「サブグループ」は、これら2つの治療法の解析対象集団を表しています。次に大きいサブグループ（または実際のサブグループとしては最大）は、プールされた疾患期間 >= 12 で、患者数は161人です。2つの因子に基づく最大のサブグループは、プールされた疾患期間 >= 12 と民族：ヒスパニック系またはラテン系以外（n = 152）です。これは、プールされた疾患期間 >= 12 と民族：ヒスパニック系またはラテン系以外という因子レベルのサンプルサイズがそれぞれ161と159であることと比較できます。このサブグループの152人の患者のうち、51%と49%がそれぞれザノメリン高用量またはプラセボを服用しています。各処理の周辺カウントはデータ テーブルに表示されます。また、ユーザーは[処理別の頻度]をクリックして棒グラフを、各処理のサンプル サイズが表示された横並びの棒グラフに変更することもできます。
前述の通り、UpSetプロット（処理の割合をまとめた積み上げ棒グラフ）の上部は、他の詳細に合わせて変更できます。図3に示すように、UpSetの形式はデフォルトの「積み上げ棒グラフ」に設定されています。もう1つの表示形式として、「信頼区間」があり、これは処理効果の95%信頼区間をまとめたものです（図4）。
Figure 4. UpSet plot with confidence intervals図4. 信頼区間付きUpSetプロット
Figure 5. Interaction plot図5. 相互作用プロット
サブグループスクリーニングの出力における最後のプロットは、ある因子の水準における処置効果と、それと重なる別の因子の水準を重ねて表示する交互作用プロットです。これらの変数は、「表示オプション」 （図6）の「交互作用プロット」領域で変更できます。
Figure 6. Interaction plot display options図6. 相互作用プロットの表示オプション
ポイントは、選択された治療効果の各サブグループ内の患者数に応じてサイズが決まります。
JMP臨床19を使用するとサブグループ内のエンドポイントを簡単に探索できますが、結果を過度に解釈しないように注意する必要があり、ユーザーはサブグループ内の注目すべき結果の証拠全体を評価することをお勧めします。
- 特定のエンドポイントについて、複数の時点にわたる結果の一貫性。
- 治療量を増やしても結果が一貫している。
- 関連するエンドポイント間での結果の一貫性。
- 合理的な科学的説明の存在。
