Le analisi di sottogruppo vengono condotte frequentemente, con circa il 70% degli studi clinici che riportano almeno alcuni risultati all'interno dei sottogruppi. Le analisi di sottogruppo sono importanti in quanto forniscono ai medici informazioni sul potenziale di risposta differenziale al trattamento in relazione a importanti caratteristiche demografiche, genetiche, patologiche, ambientali, comportamentali o regionali. Dal punto di vista normativo, le analisi di sottogruppo spesso dimostrano che l'effetto complessivo stimato è ampiamente applicabile ai pazienti, in particolare quando la popolazione dello studio è eterogenea. Infine, le analisi di sottogruppo sono utili per formulare ipotesi per ricerche future. Anche se le analisi di sottogruppo non vengono eseguite all'interno dei singoli studi clinici (spesso a causa della dimensione limitata del campione), le autorità regolatorie si aspettano che gli endpoint primari e secondari chiave di efficacia e sicurezza vengano esaminati nell'ambito delle analisi integrate di efficacia e sicurezza eseguite in tutti gli studi di un programma di sviluppo clinico.
Per le analisi dei sottogruppi, la trasparenza è fondamentale. In genere, si raccomanda agli analisti di comunicare i seguenti dettagli:
- La dimensione del sottogruppo.
- Numero di sottogruppi valutati rispetto ai sottogruppi segnalati.
- Se i sottogruppi sono stati determinati pre o post hoc.
- Se sono stati applicati aggiustamenti di molteplicità.
- Se è stata utilizzata la randomizzazione stratificata.
- Se l'eterogeneità è stata valutata formalmente.
Il prossimo report "Subgroup Screening" di JMP Clinico 19 rappresenta un modo semplice per valutare come l'effetto del trattamento (o la risposta al trattamento, nel caso di studi a braccio singolo) per un particolare endpoint possa variare tra i sottogruppi e quali fattori potrebbero contribuire a questa eterogeneità. A differenza di molti contesti sperimentali, la dimensione e la disponibilità dei sottogruppi spesso non sono sotto il controllo dello sponsor per gli studi clinici. Queste informazioni sono facilmente accessibili con "Subgroup Screening" . Questo report è stato ispirato da un articolo pubblicato su Innovazione terapeutica e scienza normativa e da un pacchetto R prodotto per visualizzare i sottogruppi in un contesto esplorativo.
Ai fini della nostra discussione, il termine fattore si riferisce a una variabile che verrà utilizzata da sola o in combinazione con altri fattori per determinare i sottogruppi , che definiamo come i singoli livelli di un fattore o una combinazione di due o più livelli di fattore. Ad esempio, la variabile sesso sarebbe considerata un fattore, mentre maschio e femmina sarebbero considerati sottogruppi. Forse un secondo fattore, l'età, contiene due sottogruppi: < 65 anni e ≥ 65 anni. I sottogruppi basati su sesso ed età potrebbero produrre i seguenti quattro sottogruppi:
- Uomini, < 65 anni
- Uomini, ≥ 65 anni
- Donne, < 65 anni
- Donne, ≥ 65 anni
In questo articolo del blog, illustriamo le metodologie basate sui dati di pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Lo studio pilota CDISC include i dati di 254 pazienti randomizzati a uno dei tre trattamenti (Xanomelina ad alto dosaggio, Xanomelina a basso dosaggio o placebo) per un periodo di trattamento di 26 settimane. L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale nella scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ASAS-Cog Subscore), una sottoscala cognitiva di 11 item che varia da 0 a 70, con punteggi più alti che indicano un maggiore deterioramento.
La figura 1 contiene il dialogo per lo screening dei sottogruppi per lo studio pilota CDISC.
Figure 1. Subgroup Screening dialogFigura 1. Dialogo di selezione dei sottogruppi
Gli utenti selezionano un dominio di risultati e un singolo test di risultati . Queste selezioni rappresentano il singolo endpoint di interesse che verrà esplorato all'interno di sottogruppi definiti da uno o più fattori.
Il pannello Opzioni Sottogruppo consente all'utente di selezionare le variabili da ADSL che verranno utilizzate come fattori per l'analisi. Alcune variabili demografiche sono selezionate per impostazione predefinita, ma è possibile gestire qualsiasi numero di fattori. Ogni livello di ciascun fattore verrà analizzato come un sottogruppo separato. Se si seleziona Sottogruppo Bidirezionale , anche le combinazioni a coppie di tutti i singoli livelli dei fattori verranno analizzate come sottogruppi.
L'esecuzione dell'analisi produce l'analisi mostrata nella Figura 2.
Figure 2. Subgroup Screening resultsFigura 2. Risultati dello screening dei sottogruppi
Il Riepilogo del Rapporto fornisce una panoramica del numero di sottogruppi. Per questa analisi, sono stati considerati otto fattori per un totale di 29 livelli. Con il Sottogruppo bidirezionale selezionato, sono disponibili 365 possibili sottogruppi, 317 dei quali includono almeno un paziente e 48 dei quali non sono osservati. Si noti che non tutti i sottogruppi disponibili produrranno un effetto del trattamento osservabile: negli studi multi-braccio, è necessario almeno un paziente in un sottogruppo per ciascun trattamento per una data coppia di trattamenti.
Il grafico a imbuto in Figura 2 mostra la differenza nelle medie per Xanomelina ad alto dosaggio-placebo (mostrata nel filtro di sezione dell'output) all'interno di ciascun sottogruppo in base alla frequenza dei pazienti. L'asse X può essere modificato in Percentuale di pazienti , che divide la frequenza osservata per ciascun sottogruppo per il numero totale di pazienti nella popolazione di analisi. Si noti che al diminuire della frequenza dei pazienti, aumenta la variabilità negli effetti del trattamento osservati; al crescere della frequenza dei pazienti, questa variabilità si riduce e inizia a convergere verso la risposta al trattamento rappresentata dall'intera popolazione di analisi, rappresentata dalla linea di riferimento e dal punto più a destra (etichettato "Tutti"). Qui, la differenza complessiva nel sottopunteggio ADAS-Cog è -1,04218, il che implica che il placebo ha un sottopunteggio leggermente maggiore rispetto a Xanomelina ad alto dosaggio. Se si è interessati ad altri effetti del trattamento, l'effetto del trattamento presentato può essere modificato utilizzando il filtro di sezione . Il punto evidenziato in rosso si riferisce ai maschi con BMI < 25 kg/ m² . I sottogruppi principali, maschi o BMI < 25 kg/ m² , sono evidenziati in giallo. I dettagli su questi sottogruppi sono riepilogati nelle tabelle a schede sotto il grafico a imbuto. Queste tabelle riepilogano i sottogruppi evidenziati, i sottogruppi principali, i sottogruppi filtrati e i sottogruppi memorizzati. La funzione Evidenzia sottogruppi delle Opzioni di visualizzazione consente di evidenziare i sottogruppi in base a un particolare livello di fattore o all'entità o al grado della variabilità dell'importanza della variabile da una foresta bootstrap.
Un grafico UpSet è riassunto sotto il grafico a imbuto e le tabelle dei sottogruppi (Figura 3). Il filtro dati locali è stato modificato per visualizzare i sottogruppi con almeno 55 pazienti, al fine di renderlo più leggibile ai fini di questa discussione.
Figure 3. UpSet plot for CDISC PilotFigura 3. Grafico UpSet per CDISC Pilot
I grafici UpSet vengono utilizzati per comunicare la frequenza dei sottogruppi prodotti in base a uno o più fattori, rispetto alle frequenze marginali ottenute considerando ciascun fattore singolarmente. Gli assi verticale e orizzontale sono ordinati in base a queste frequenze, in modo che più si è a destra (o in basso) nel grafico, minore sia la frequenza.
- L'area della figura con linee e punti illustra le connessioni tra i livelli dei fattori lungo l'asse verticale del livello dei fattori e l'asse orizzontale del sottogruppo.
- Il grafico a barre mostrato sull'asse verticale della Frequenza complessiva dei pazienti nel sottogruppo e sull'asse orizzontale del sottogruppo rappresenta la frequenza di ciascun sottogruppo, che mostrerà i livelli dei fattori individuali e in coppia (se è selezionato il sottogruppo bidirezionale). Questo grafico a barre è presentato in ordine decrescente di frequenza, da sinistra a destra.
- Il grafico a barre mostrato sull'asse verticale del Livello Fattore e la Frequenza Complessiva dei Pazienti sull'asse orizzontale del Livello Fattore mostrano la frequenza di ciascun livello fattore individualmente. Questo grafico a barre è presentato in ordine decrescente di frequenza, dall'alto verso il basso.
- L'area superiore della figura, all'interno dell'asse verticale della proporzione di trattamento e dell'asse orizzontale del sottogruppo, è un grafico a barre sovrapposte che mostra la proporzione di pazienti in ciascun sottogruppo che assume un particolare trattamento per un particolare effetto del trattamento . Quest'ultimo punto è importante. Ad esempio, uno studio a tre bracci con randomizzazione 1:1:1 ai trattamenti A, B e C (come nello studio pilota CDISC) mostrerà che i trattamenti A e B forniranno circa il 50% degli effetti del trattamento di AB o BA. Questa parte del grafico presenta un'opzione aggiuntiva che verrà discussa più avanti.
Ad esempio, il "sottogruppo" più a sinistra, senza fattori selezionati e con la frequenza maggiore (n = 168), rappresenta la popolazione analizzata per questi due trattamenti. Il sottogruppo successivo più numeroso (o il sottogruppo effettivo più numeroso) è quello con Durata della malattia aggregata >= 12, con 161 pazienti. Il sottogruppo più numeroso basato su due fattori è Durata della malattia aggregata >= 12 ed Etnia: Non ispanico o latino (n = 152). Questo può essere confrontato con le dimensioni del campione a livello di fattore di 161 e 159 per Durata della malattia aggregata >= 12 ed Etnia: Non ispanico o latino, rispettivamente. Dei 152 pazienti di questo sottogruppo, il 51% e il 49% sono rispettivamente in trattamento con Xanomelina ad alto dosaggio o placebo. I conteggi marginali per ciascun trattamento sono visibili nella tabella dei dati, oppure l'utente può fare clic su Frequenze per trattamento per modificare i grafici a barre in grafici a barre affiancati con le dimensioni del campione visualizzate per ciascun trattamento.
Come accennato in precedenza, la parte superiore del grafico UpSet (il grafico a barre sovrapposte che riassume la proporzione dei trattamenti) può essere modificata per visualizzare ulteriori dettagli. Come mostrato nella Figura 3, il formato UpSet è selezionato come "Barre Sovrapposte", che è la visualizzazione predefinita. È possibile visualizzare anche un'altra visualizzazione, "Intervallo di Confidenza", che riassume gli intervalli di confidenza al 95% dell'effetto del trattamento (Figura 4).
Figure 4. UpSet plot with confidence intervalsFigura 4. Grafico UpSet con intervalli di confidenza
Figure 5. Interaction plotFigura 5. Grafico di interazione
Il grafico finale nell'output di Screening dei Sottogruppi è un grafico di interazione che mostra gli effetti del trattamento all'interno dei livelli di un fattore, con una sovrapposizione per i livelli di un secondo fattore. Queste variabili possono essere modificate utilizzando l'area Grafico di Interazione delle Opzioni di visualizzazione (Figura 6).
Figure 6. Interaction plot display optionsFigura 6. Opzioni di visualizzazione del grafico di interazione
Le dimensioni dei punti dipendono dal numero di pazienti all'interno di ciascun sottogruppo per l'effetto del trattamento selezionato.
Sebbene JMP Clinico 19 semplifichi l'esplorazione degli endpoint all'interno dei sottogruppi, occorre prestare attenzione a non sovrainterpretare alcun risultato e gli utenti sono incoraggiati a valutare la totalità delle prove per qualsiasi risultato degno di nota all'interno di un sottogruppo:
- Coerenza dei risultati in più punti temporali per un dato endpoint.
- Coerenza dei risultati con dosi crescenti di trattamento.
- Coerenza dei risultati tra endpoint correlati.
- La presenza di una spiegazione scientifica ragionevole.
