Subgruppenanalysen werden häufig durchgeführt; etwa 70 % der klinischen Studien berichten zumindest einige Ergebnisse innerhalb der Subgruppen. Subgruppenanalysen sind wichtig, da sie Klinikern Informationen über das Potenzial für unterschiedliche Behandlungsreaktionen innerhalb wichtiger demografischer, genetischer, krankheitsbezogener, umweltbezogener, verhaltensbezogener oder regionaler Merkmale liefern. Aus regulatorischer Sicht verdeutlichen Subgruppenanalysen häufig, dass der geschätzte Gesamteffekt weitgehend auf Patienten übertragbar ist, insbesondere bei einer heterogenen Studienpopulation. Schließlich sind Subgruppenanalysen hilfreich, um Hypothesen für zukünftige Forschungen zu entwickeln. Auch wenn im Rahmen einzelner klinischer Studien keine Subgruppenanalysen durchgeführt werden (häufig aufgrund begrenzter Stichprobengröße), erwarten die Regulierungsbehörden, dass primäre und wichtige sekundäre Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte im Rahmen der integrierten Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen untersucht werden, die für alle Studien eines klinischen Entwicklungsprogramms durchgeführt werden.
Bei Subgruppenanalysen ist Transparenz entscheidend. Es wird generell empfohlen, dass Analysten die folgenden Details kommunizieren:
- Die Untergruppengröße.
- Die Anzahl der bewerteten Untergruppen im Vergleich zu den gemeldeten Untergruppen.
- Ob Untergruppen vor oder nachträglich bestimmt wurden.
- Ob Multiplizitätsanpassungen angewendet wurden.
- Ob eine stratifizierte Randomisierung verwendet wurde.
- Ob die Heterogenität formal bewertet wurde.
Der in Kürze erscheinende Bericht zum Subgruppen-Screening in JMP Klinik 19 bietet eine einfache Möglichkeit zu beurteilen, wie der Behandlungseffekt (oder das Behandlungsansprechen bei einarmigen Studien) für einen bestimmten Endpunkt zwischen den Subgruppen variieren kann und welche Faktoren zu dieser Heterogenität beitragen könnten. Im Gegensatz zu vielen experimentellen Settings liegen Größe und Verfügbarkeit von Subgruppen bei klinischen Studien oft nicht in der Kontrolle des Sponsors. Diese Informationen sind mit dem Subgruppen-Screening leicht zugänglich. Dieser Bericht wurde von einem Artikel in Therapeutische Innovation und regulatorische Wissenschaft und einem R-Paket inspiriert, das zur Visualisierung von Subgruppen in einem explorativen Setting entwickelt wurde.
Für unsere Zwecke bezeichnet der Begriff Faktor eine Variable, die entweder allein oder in Verbindung mit anderen Faktoren zur Bestimmung von Untergruppen verwendet wird. Diese definieren wir als die einzelnen Ausprägungen eines Faktors oder als Kombination zweier oder mehrerer Faktorausprägungen. Beispielsweise würde die Variable Geschlecht als Faktor gelten, während männlich und weiblich als Untergruppen gelten würden. Ein zweiter Faktor, Alter, könnte zwei Untergruppen umfassen: < 65 Jahre und ≥ 65 Jahre. Untergruppen basierend auf Geschlecht und Alter könnten die folgenden vier Untergruppen ergeben:
- Männer, < 65 Jahre
- Männer, ≥ 65 Jahre
- Frauen, < 65 Jahre
- Frauen, ≥ 65 Jahre
In diesem Blogbeitrag erläutern wir Methoden anhand von Daten von Patienten mit wahrscheinlich leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit. Die CDISC-Pilotstudie umfasst Daten von 254 Patienten, die randomisiert einer von drei Behandlungen (Xanomeline hochdosiert, Xanomeline niedrigdosiert oder Placebo) über einen Behandlungszeitraum von 26 Wochen zugewiesen wurden. Primärer Endpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Alzheimer-Diagnose-Bewertungsskala (ASAS-Cog Subscore), einer kognitiven Subskala mit elf Items, die von 0 bis 70 Punkten reicht, wobei höhere Werte eine stärkere Beeinträchtigung anzeigen.
Abbildung 1 enthält den Dialog zum Untergruppenscreening für die CDISC-Pilotstudie.
Figure 1. Subgroup Screening dialogAbbildung 1. Dialogfeld „Subgruppen-Screening“
Benutzer wählen eine Ergebnisdomäne und einen einzelnen Ergebnistest aus. Diese Auswahl stellt den einzelnen Endpunkt von Interesse dar, der innerhalb von Untergruppen untersucht wird, die durch einen oder mehrere Faktoren definiert sind.
Im Bereich „Untergruppenoptionen “ wählt der Benutzer Variablen aus ADSL aus, die als Faktoren für die Analyse verwendet werden sollen. Einige demografische Variablen sind standardmäßig ausgewählt, es können jedoch beliebig viele Faktoren berücksichtigt werden. Jede Ausprägung jedes Faktors wird als separate Untergruppe analysiert. Bei Auswahl von „Zweiwege-Untergruppe“ werden auch die paarweisen Kombinationen aller einzelnen Faktorausprägungen als Untergruppen analysiert.
Durch Ausführen der Analyse wird die Analyse in Abbildung 2 erstellt.
Figure 2. Subgroup Screening resultsAbbildung 2. Ergebnisse des Subgruppen-Screenings
Die Berichtszusammenfassung gibt einen Überblick über die Anzahl der Untergruppen. Für diese Analyse wurden acht Faktoren mit insgesamt 29 Stufen verwendet. Mit der ausgewählten Untergruppe Twoway ergeben sich 365 mögliche Untergruppen, von denen 317 mindestens einen Patienten umfassen und 48 nicht beobachtet werden. Beachten Sie, dass nicht alle verfügbaren Untergruppen einen beobachtbaren Behandlungseffekt erzeugen – in mehrarmigen Studien wird für jede Behandlung eines bestimmten Behandlungspaars mindestens ein Patient in einer Untergruppe benötigt.
Das Trichterdiagramm in Abbildung 2 zeigt die Differenz der Mittelwerte für Xanomeline High Dose-Placebo (angezeigt im Abschnittsfilter der Ausgabe) innerhalb jeder Untergruppe nach der Patientenhäufigkeit. Die X-Achse kann so geändert werden, dass sie den Prozentsatz der Patienten darstellt, der die beobachtete Häufigkeit für jede Untergruppe durch die Gesamtzahl der Patienten in der Analysepopulation teilt. Beachten Sie, dass die Variabilität der beobachteten Behandlungseffekte mit abnehmender Patientenhäufigkeit zunimmt; mit zunehmender Patientenhäufigkeit verringert sich diese Variabilität und konvergiert allmählich zu der Behandlungsreaktion, die durch die gesamte Analysepopulation dargestellt wird, die durch die Referenzlinie und den Punkt ganz rechts (mit der Bezeichnung „Alle“) dargestellt wird. Hier beträgt die Gesamtdifferenz beim ADAS-Cog-Teilscore -1,04218, was bedeutet, dass Placebo einen etwas größeren Teilscore hat als Xanomeline High Dose. Wenn andere Behandlungseffekte von Interesse sind, kann der dargestellte Behandlungseffekt mithilfe des Abschnittsfilters geändert werden. Der rot hervorgehobene Punkt steht für Männer mit einem BMI von < 25 kg/ m2 . Die übergeordneten Untergruppen (Männer oder BMI < 25 kg/ m² ) sind gelb hervorgehoben. Details zu diesen Untergruppen sind in den Registerkartentabellen unterhalb des Trichterdiagramms zusammengefasst. Diese Tabellen fassen hervorgehobene Untergruppen, übergeordnete Untergruppen, gefilterte Untergruppen und gespeicherte Untergruppen zusammen. Die Funktion „Untergruppen hervorheben“ in den Anzeigeoptionen ermöglicht die Hervorhebung von Untergruppen basierend auf einer bestimmten Faktorstufe oder der Größe bzw. dem Rang der Variabilität der Variablenwichtigkeit aus einem Bootstrap-Forest.
Unterhalb des Trichterdiagramms und der Untergruppentabellen ist ein UpSet-Diagramm zusammengefasst (Abbildung 3). Der lokale Datenfilter wurde angepasst, um Untergruppen mit mindestens 55 Patienten anzuzeigen und so die Lesbarkeit für diese Diskussion zu verbessern.
Figure 3. UpSet plot for CDISC PilotAbbildung 3. UpSet-Diagramm für CDISC Pilot
UpSet-Diagramme dienen dazu, die Häufigkeit von Untergruppen, die sich aus einem oder mehreren Faktoren ergeben, im Vergleich zu den Randhäufigkeiten bei alleiniger Berücksichtigung jedes einzelnen Faktors darzustellen. Die vertikalen und horizontalen Achsen sind entsprechend dieser Häufigkeiten angeordnet, sodass die Häufigkeit umso kleiner ist, je weiter rechts (oder unten) im Diagramm die Achse liegt.
- Der Linien- und Punktbereich der Abbildung veranschaulicht die Verbindungen zwischen den Faktorstufen entlang der vertikalen Achse der Faktorstufe und der horizontalen Achse der Untergruppe.
- Das Balkendiagramm auf der vertikalen Achse „Gesamthäufigkeit der Patienten in der Untergruppe“ und der horizontalen Achse „Untergruppe“ stellt die Häufigkeit jeder Untergruppe dar. Es werden einzelne und Paare (bei Auswahl von „Zweiwege-Untergruppe“) von Faktorstufen angezeigt. Dieses Balkendiagramm wird in abnehmender Häufigkeit von links nach rechts dargestellt.
- Das Balkendiagramm auf der vertikalen Achse der Faktorstufe und der horizontalen Achse der Gesamthäufigkeit der Patienten auf Faktorstufe stellt die Häufigkeit jeder Faktorstufe einzeln dar. Die Häufigkeit dieses Balkendiagramms wird von oben nach unten in abnehmender Reihenfolge dargestellt.
- Der obere Bereich der Abbildung, innerhalb der vertikalen Achse „Behandlungsanteil“ und der horizontalen Achse „Untergruppe“, stellt ein gestapeltes Balkendiagramm dar, das den Anteil der Patienten in jeder Untergruppe zeigt, die eine bestimmte Behandlung für einen bestimmten Behandlungseffekt erhalten. Dieser letzte Punkt ist wichtig. Beispielsweise zeigt eine dreiarmige Studie mit einer 1:1:1-Randomisierung auf die Behandlungen A, B und C (wie in der CDISC-Pilotstudie), dass die Behandlungen A und B etwa 50 % der Behandlungseffekte von AB oder BA ausmachen. Dieser Teil der Grafik enthält eine zusätzliche Option, die weiter unten erläutert wird.
Beispielsweise stellt die äußerste linke „Untergruppe“ ohne ausgewählte Faktoren und mit der größten Häufigkeit (n = 168) die Analysepopulation für diese zwei Behandlungen dar. Die nächstgrößte Untergruppe (oder die größte tatsächliche Untergruppe) ist die für die zusammengefasste Krankheitsdauer >= 12 mit 161 Patienten. Die größte Untergruppe basierend auf zwei Faktoren ist die zusammengefasste Krankheitsdauer >= 12 und Ethnizität: Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (n = 152). Dies kann mit den Stichprobenumfängen auf Faktorebene von 161 und 159 für die zusammengefasste Krankheitsdauer >= 12 und Ethnizität: Nicht hispanisch oder lateinamerikanisch verglichen werden. Von den 152 Patienten in dieser Untergruppe erhalten 51 % bzw. 49 % eine hohe Xanomelin-Dosis bzw. ein Placebo. Randzählungen für jede Behandlung sind in der Datentabelle sichtbar, oder der Benutzer kann auf „Häufigkeiten nach Behandlung“ klicken, um die Balkendiagramme in nebeneinander liegende Balkendiagramme mit angezeigten Stichprobenumfängen für jede Behandlung zu ändern.
Wie bereits erwähnt, kann der obere Teil des UpSet-Diagramms (das gestapelte Balkendiagramm, das den Anteil der Behandlungen zusammenfasst) für weitere Details angepasst werden. Wie in Abbildung 3 zu sehen, ist das UpSet-Format als gestapelter Balken ausgewählt, was die Standardansicht darstellt. Eine weitere mögliche Ansicht ist das Konfidenzintervall, das 95%-Konfidenzintervalle des Behandlungseffekts zusammenfasst (Abbildung 4).
Figure 4. UpSet plot with confidence intervalsAbbildung 4. UpSet-Diagramm mit Konfidenzintervallen
Figure 5. Interaction plotAbbildung 5. Interaktionsdiagramm
Das letzte Diagramm in der Ausgabe des Subgruppen-Screenings ist ein Interaktionsdiagramm, das die Behandlungseffekte innerhalb der Stufen eines Faktors mit einer Überlagerung für die Stufen eines zweiten Faktors darstellt. Diese Variablen können im Bereich „Interaktionsdiagramm“ der Anzeigeoptionen (Abbildung 6) geändert werden.
Figure 6. Interaction plot display optionsAbbildung 6. Anzeigeoptionen für Interaktionsdiagramme
Die Punktgröße richtet sich nach der Anzahl der Patienten innerhalb jeder Untergruppe für den ausgewählten Behandlungseffekt.
Obwohl JMP Klinik 19 die Untersuchung von Endpunkten innerhalb von Untergruppen erleichtert, muss darauf geachtet werden, keine Ergebnisse überzuinterpretieren. Die Benutzer werden dazu angehalten, die Gesamtheit der Beweise für alle bemerkenswerten Ergebnisse innerhalb einer Untergruppe zu bewerten:
- Konsistenz der Ergebnisse über mehrere Zeitpunkte hinweg für einen bestimmten Endpunkt.
- Konsistenz der Ergebnisse bei steigender Behandlungsdosis.
- Konsistenz der Ergebnisse über alle zugehörigen Endpunkte hinweg.
- Das Vorhandensein einer vernünftigen wissenschaftlichen Erklärung.
