Des analyses de sous-groupes sont fréquemment réalisées, environ 70 % des essais cliniques rapportant au moins certains résultats au sein de sous-groupes. Ces analyses sont importantes car elles fournissent aux cliniciens des informations sur le potentiel de réponse différentielle au traitement en fonction de caractéristiques démographiques, génétiques, pathologiques, environnementales, comportementales ou régionales importantes. D'un point de vue réglementaire, elles démontrent souvent que l'effet global estimé est largement applicable aux patients, en particulier lorsque la population étudiée est hétérogène. Enfin, elles sont utiles pour générer des hypothèses pour les recherches futures. Même si les analyses de sous-groupes ne sont pas réalisées au sein d'essais cliniques individuels (souvent en raison de la taille limitée des échantillons), les autorités réglementaires s'attendent à ce que les critères d'efficacité et de sécurité principaux et secondaires clés soient examinés dans le cadre des analyses intégrées d'efficacité et de sécurité réalisées pour tous les essais d'un programme de développement clinique.
Pour les analyses de sous-groupes, la transparence est essentielle. Il est généralement recommandé aux analystes de communiquer les informations suivantes :
- La taille du sous-groupe.
- Le nombre de sous-groupes évalués par rapport aux sous-groupes rapportés.
- Si les sous-groupes ont été déterminés avant ou après.
- Si des ajustements de multiplicité ont été appliqués.
- Si une randomisation stratifiée a été utilisée.
- Si l’hétérogénéité a été formellement évaluée.
Le prochain rapport sur le dépistage des sous-groupes, publié dans JMP Clinical 19, offre un moyen simple d'évaluer la variation de l'effet du traitement (ou de la réponse au traitement, dans le cas d'études à un seul bras) pour un critère d'évaluation particulier entre les sous-groupes, et les facteurs susceptibles de contribuer à cette hétérogénéité. Contrairement à de nombreux contextes expérimentaux, la taille et la disponibilité des sous-groupes échappent souvent au contrôle du promoteur des essais cliniques. Ces informations sont facilement accessibles grâce au dépistage des sous-groupes . Ce rapport s'inspire d'un article paru dans Innovation thérapeutique et science réglementaire et d'un package R développé pour visualiser les sous-groupes dans un contexte exploratoire.
Aux fins de notre analyse, le terme « facteur » désigne une variable utilisée, seule ou en association avec d'autres facteurs, pour déterminer les sous-groupes , définis comme les niveaux individuels d'un facteur ou une combinaison de deux ou plusieurs niveaux de facteurs. Par exemple, la variable « sexe » serait considérée comme un facteur, tandis que « hommes et femmes » seraient considérés comme des sous-groupes. Un deuxième facteur, « Âge », pourrait contenir deux sous-groupes : < 65 ans et ≥ 65 ans. Les sous-groupes basés sur le sexe et l'âge pourraient produire les quatre sous-groupes suivants :
- Hommes, < 65 ans
- Hommes, ≥ 65 ans
- Femmes, < 65 ans
- Femmes, ≥ 65 ans
Dans cet article, nous illustrons les méthodologies à partir de données de patients atteints d'une forme probable de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. L'étude pilote CDISC inclut les données de 254 patients randomisés pour recevoir l'un des trois traitements (Xanomeline à forte dose, Xanomeline à faible dose ou placebo) pendant 26 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion des résultats à l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (sous-score ASAS-Cog), une sous-échelle cognitive de 11 items dont les scores vont de 0 à 70, les scores les plus élevés indiquant une déficience plus importante.
Figure 1 contains the dialog for Dépistage de sous-groupes for the CDISC Pilot study.
Figure 1. Subgroup Screening dialogFigure 1. Boîte de dialogue de sélection des sous-groupes
Les utilisateurs sélectionnent un domaine de résultats et un test de résultats unique. Ces sélections représentent le critère d'intérêt unique qui sera exploré au sein de sous-groupes définis par un ou plusieurs facteurs.
Le panneau Options de sous-groupe permet à l'utilisateur de sélectionner les variables ADSL qui serviront de facteurs d'analyse. Certaines variables démographiques sont sélectionnées par défaut, mais un nombre illimité de facteurs peut être pris en compte. Chaque niveau de chaque facteur sera analysé comme un sous-groupe distinct. Si l'option Sous-groupe bidirectionnel est sélectionnée, les combinaisons par paires de tous les niveaux de facteurs individuels seront également analysées comme des sous-groupes.
L’exécution de l’analyse produit l’analyse de la figure 2.
Figure 2. Subgroup Screening resultsFigure 2. Résultats du dépistage des sous-groupes
Le résumé du rapport donne un aperçu du nombre de sous-groupes. Pour cette analyse, huit facteurs ont été retenus, totalisant 29 niveaux. Avec le sous-groupe à deux voies sélectionné, il existe 365 sous-groupes possibles, dont 317 comportent au moins un patient et 48 ne sont pas observés. Il est à noter que tous les sous-groupes disponibles ne produiront pas un effet thérapeutique observable ; dans les études multi-bras, au moins un patient est requis dans un sous-groupe pour chaque traitement d'une paire de traitements donnée.
Le graphique en entonnoir de la figure 2 présente la différence de moyenne entre la dose élevée de xanomeline et le placebo (affichée dans le filtre de section des résultats) au sein de chaque sous-groupe, en fonction de la fréquence des patients. L'axe des abscisses peut être modifié pour indiquer le pourcentage de patients , qui divise la fréquence observée pour chaque sous-groupe par le nombre total de patients dans la population analysée. Il est à noter que plus la fréquence des patients diminue, plus la variabilité des effets observés du traitement augmente ; plus la fréquence des patients augmente, plus cette variabilité diminue et commence à converger vers la réponse au traitement représentée par l'ensemble de la population analysée, représentée par la ligne de référence et le point le plus à droite (intitulé « Tous »). Ici, la différence globale du sous-score ADAS-Cog est de -1,04218, ce qui implique que le placebo a un sous-score légèrement supérieur à celui de la dose élevée de xanomeline. Si d'autres effets du traitement sont intéressants, l'effet du traitement présenté peut être modifié à l'aide du filtre de section . Le point surligné en rouge correspond aux hommes ayant un IMC < 25 kg/ m² . Les sous-groupes parents, hommes ou IMC < 25 kg/ m² , sont surlignés en jaune. Les détails de ces sous-groupes sont résumés dans les tableaux à onglets situés sous le graphique en entonnoir. Ces tableaux résument les sous-groupes mis en évidence, les sous-groupes parents, les sous-groupes filtrés et les sous-groupes mémorisés. La fonctionnalité « Mettre en évidence les sous-groupes » des options d'affichage permet de mettre en évidence des sous-groupes en fonction d'un niveau de facteur particulier ou de l'ampleur ou du rang de la variabilité de l'importance des variables à partir d'une forêt bootstrap.
Un graphique UpSet est résumé sous le graphique en entonnoir et les tableaux de sous-groupes (figure 3). Le filtre de données locales a été ajusté pour afficher les sous-groupes d'au moins 55 patients afin de faciliter la lecture de cette discussion.
Figure 3. UpSet plot for CDISC PilotFigure 3. Graphique UpSet pour CDISC Pilot
Les graphiques UpSet permettent de représenter la fréquence des sous-groupes produits selon un ou plusieurs facteurs, comparée aux fréquences marginales observées pour chaque facteur pris isolément. Les axes vertical et horizontal sont ordonnés selon ces fréquences, de sorte que plus le graphique est à droite (ou vers le bas), plus la fréquence est faible.
- La zone de lignes et de points de la figure illustre les connexions entre les niveaux de facteurs le long de l'axe vertical du niveau de facteur et de l'axe horizontal du sous-groupe.
- Le graphique à barres, affiché sur l'axe vertical (fréquence globale des patients dans les sous-groupes) et sur l'axe horizontal (fréquence des sous-groupes), présente la fréquence de chaque sous-groupe, qui indique les niveaux de facteurs individuels et par paires (si le sous-groupe à deux facteurs est sélectionné). Ce graphique à barres est présenté par ordre décroissant de fréquence, de gauche à droite.
- Le graphique à barres, représenté sur l'axe vertical (Niveau de facteur) et sur l'axe horizontal (Fréquence globale des patients selon le niveau de facteur), présente la fréquence de chaque niveau de facteur individuellement. Ce graphique à barres est présenté par ordre décroissant de fréquence, de haut en bas.
- La partie supérieure de la figure, entre l'axe vertical « Proportion de traitement » et l'axe horizontal « Sous-groupe », est un graphique à barres empilées qui montre la proportion de patients dans chaque sous-groupe recevant un traitement particulier pour un effet thérapeutique particulier . Ce dernier point est important. Par exemple, une étude à trois bras avec une randomisation 1:1:1 pour les traitements A, B et C (comme dans l'étude pilote CDISC) montrera que les traitements A et B représenteront environ 50 % des effets thérapeutiques AB ou BA. Cette partie du graphique propose une option supplémentaire, abordée plus loin.
Par exemple, le « sous-groupe » le plus à gauche, sans facteur sélectionné et présentant la fréquence la plus élevée (n = 168), représente la population analysée pour ces deux traitements. Le sous-groupe suivant (ou le plus grand sous-groupe réel) correspond à la durée de la maladie regroupée >= 12, avec 161 patients. Le sous-groupe le plus important, basé sur deux facteurs, correspond à la durée de la maladie regroupée >= 12 et à l'origine ethnique : non hispanique ou latino-américaine (n = 152). Ces données peuvent être comparées aux tailles d'échantillon au niveau des facteurs de 161 et 159 pour la durée de la maladie regroupée >= 12 et l'origine ethnique : non hispanique ou latino-américaine, respectivement. Sur les 152 patients de ce sous-groupe, 51 % et 49 % sont traités par Xanomeline à forte dose ou par placebo, respectivement. Les décomptes marginaux pour chaque traitement sont visibles dans le tableau de données. L'utilisateur peut également cliquer sur « Fréquences par traitement » pour afficher les graphiques à barres côte à côte avec les tailles d'échantillon pour chaque traitement.
Comme mentionné précédemment, la partie supérieure du graphique UpSet (le graphique à barres empilées résumant la proportion de traitements) peut être modifiée pour ajouter d'autres détails. Comme illustré à la figure 3, le format UpSet est sélectionné en Barres empilées, qui est la vue par défaut. Une autre vue est disponible, Intervalle de confiance, qui résume les intervalles de confiance à 95 % de l'effet du traitement (figure 4).
Figure 4. UpSet plot with confidence intervalsFigure 4. Graphique UpSet avec intervalles de confiance
Figure 5. Interaction plotFigure 5. Graphique d'interaction
Le dernier graphique du résultat du dépistage de sous-groupes est un graphique d'interaction qui affiche les effets du traitement pour les niveaux d'un facteur, avec une superposition pour les niveaux d'un second facteur. Ces variables peuvent être modifiées via la zone Graphique d'interaction des Options d'affichage (Figure 6).
Figure 6. Interaction plot display optionsFigure 6. Options d'affichage du tracé d'interaction
Les points sont dimensionnés en fonction du nombre de patients dans chaque sous-groupe pour l’effet du traitement sélectionné.
Bien que JMP Clinique 19 facilite l'exploration des critères d'évaluation au sein des sous-groupes, il faut veiller à ne pas surinterpréter les résultats, et les utilisateurs sont encouragés à évaluer la totalité des preuves pour tout résultat notable au sein d'un sous-groupe :
- Cohérence des résultats sur plusieurs points temporels pour un point final donné.
- Cohérence des résultats à travers des doses croissantes de traitement.
- Cohérence des résultats entre les points finaux associés.
- La présence d’une explication scientifique raisonnable.
