En la mayoría de los casos, el análisis de supervivencia combina un resultado binario sobre si se produjo o no un evento, junto con el momento en que ocurrió, medido desde el inicio de una intervención (por ejemplo, el inicio de un tratamiento aleatorizado). Por supuesto, no todos los pacientes experimentan un evento, como la muerte o la progresión de la enfermedad, por lo que el análisis incorpora a estos pacientes adicionales al incluirlos al final de su seguimiento como observaciones censuradas. Este análisis nos permite calcular estadísticas de resumen, como la mediana del tiempo de supervivencia, para un grupo de pacientes, muchos de los cuales podrían no experimentar el evento de interés durante la duración del ensayo clínico. La mayoría de nosotros estamos familiarizados con el gráfico de Kaplan-Meier (KM), de uso frecuente, que resume un punto final de tiempo hasta el evento (ETT) para facilitar la comunicación (Figura 1).
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in NicardipineFigura 1. Un gráfico de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la muerte en el grupo de nicardipina
Aquí, el eje Y resume la probabilidad de supervivencia, mientras que el eje X resume el tiempo, a menudo informado como días medidos desde el inicio del tratamiento aleatorizado. La probabilidad de sobrevivir a un tiempo determinado se muestra mediante curvas KM, una para cada tratamiento, hasta que el último paciente en el brazo experimenta un evento (donde ocurre un paso) o es censurado, lo que significa que el paciente llegó al final de su seguimiento sin que ocurriera un evento. Este gráfico KM en particular tiene dos anotaciones. La primera es el número total de eventos experimentados en cada brazo de tratamiento durante toda la duración del estudio. La segunda es una tabla de riesgo, que comunica el número de pacientes que aún están en riesgo (aún sin tener un evento o ser censurados) en un momento dado. Las observaciones censuradas se representan mediante símbolos de tubería vertical. Esta versión del gráfico KM se ha convertido en la forma estándar de resumir los puntos finales de TTE para muchas revistas médicas (busque el gráfico de supervivencia en la página) y para los envíos a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU .
El gráfico KM es útil para resumir datos de ETT, pero ¿podemos aprovechar el factor tiempo para plantear preguntas hipotéticas sobre nuestro análisis y evaluar la solidez de nuestros resultados con datos acumulados? Con el informe de Supervivencia Dinámica para JMP Clínico 19 , ahora podemos hacerlo.
El informe de Supervivencia dinámica ofrece una experiencia más informativa e interactiva para resumir los criterios de valoración del tiempo hasta el evento del dominio CDISC ADaM ADTTE. El informe muestra un gráfico de KM (como gráfico de supervivencia [decreciente] o de fracaso [creciente]; se puede cambiar con un solo clic), anotaciones para el número total de eventos (así como la proporción del total de eventos para análisis relativos) y una tabla de número en riesgo para mostrar el número de pacientes que aún no han presentado un evento o que han sido censurados según un intervalo de tiempo proporcionado por el usuario. Una mejora adicional del gráfico de KM es que permite resumir diversas estadísticas mediante un segundo eje Y, incluyendo las pruebas de log-rank y de Wilcoxon, o los cocientes de riesgos entre los grupos de tratamiento a partir de un modelo de riesgos proporcionales correspondiente. El cuadro de diálogo de Supervivencia Dinámica se presenta en la Figura 2.
Figure 2. Dynamic Survival dialogFigura 2. Cuadro de diálogo Supervivencia dinámica
Supervivencia dinámica utiliza las plataformas JMP Supervivencia y Ajuste de riesgos proporcionales para analizar un único punto final del dominio ADTTE. En esencia, las plataformas Supervivencia y Ajuste de riesgos proporcionales analizan el punto final TTE por separado para distintas categorías de tiempo, que se generan según el tipo de análisis solicitado por el usuario: Absoluto o Relativo (predeterminado).
Por ejemplo, supongamos que observamos los datos de ETT graficados por paciente y fecha (Figura 3). El tiempo de cada paciente se mide desde una fecha de inicio hasta una fecha de finalización en la que el paciente experimenta un evento o es censurado por no haber experimentado ninguno antes del final de su seguimiento.
Figure 3. Absolute analysis conducted by dateFigura 3. Análisis absoluto realizado por fecha
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference dateFigura 4. Análisis absoluto realizado por fecha con fecha de referencia
Supongamos que se desea realizar un análisis provisional en la fecha indicada por la línea de referencia horizontal discontinua (Figura 4). Para este análisis, los pacientes cuyo seguimiento se extienda más allá de esta fecha de referencia serían censurados en esa fecha (Figura 5). Este análisis provisional, realizado con los datos de la Figura 5, incluiría seis pacientes, de los cuales solo uno presentó un evento antes de la fecha de referencia.
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference dateFigura 5. Análisis absoluto con pacientes censurados en la fecha de referencia
Si bien es habitual planificar con antelación un pequeño número de análisis provisionales para evaluar el resultado de un criterio de valoración de ETT, puede ser interesante comprender la robustez de los resultados con respecto al momento del análisis provisional. ¿Qué habría pasado si el análisis se hubiera realizado dos semanas antes? ¿Cuatro semanas antes? ¿Cómo cambiarían los resultados? Un análisis absoluto del informe de Supervivencia Dinámica nos permite responder a esta pregunta fácilmente. Según el Intervalo para las Categorías de Tiempo del cuadro de diálogo (Figura 2), el analista puede recalcular el análisis de ETT en intervalos de siete a 90 días, contando hacia atrás desde la fecha máxima del evento/censura observada. Los valores de la Categoría de Tiempo del Filtro de Sección incluyen las fechas de este intervalo, siempre que sean posteriores a la fecha mínima del evento/censura. Dado que el análisis se basa en el tiempo absoluto, es posible que se excluyan pacientes de las Categorías de Tiempo, como se ilustra en la Figura 5.
La Figura 6 presenta un análisis absoluto del criterio de valoración Tiempo hasta la Muerte con Nicardipina en el grupo de ETADT. En la parte superior de la figura, se resume el número total de eventos experimentados en cada grupo; en la parte inferior, se presenta una tabla con el número de pacientes en riesgo en incrementos de 20 días (Intervalo de Número en Riesgo, Figura 2).
Figure 6. Absolute analysis of NicardipineFigura 6. Análisis absoluto de nicardipina
El Filtro de sección permite al usuario seleccionar una fecha de Categoría de Tiempo según la fecha máxima del evento/censura y el Intervalo para las Categorías de Tiempo (se utilizaron 10 días, como en la Figura 2). Si le interesa, puede seleccionar "Categoría de Tiempo" en el filtro y usar los controles de animación para reproducir una animación que muestre cómo cambiará el análisis TTE con el tiempo. El Estadístico del Eje Derecho representará gráficamente los valores p (de la plataforma Supervivencia) o los cocientes de riesgos (de la plataforma Ajuste de Riesgos Proporcionales) añadiendo un segundo eje Y. El botón "Gráfico de Fallos " transforma el gráfico de supervivencia en un gráfico de fallos, donde el eje Y comienza en 0 y aumenta a medida que ocurren los eventos; "Añadir Intervalos" añade bandas de confianza del 95% alrededor de las curvas KM; " Añadir Intervalos Simultáneos" añade bandas de confianza simultáneas del 95% alrededor de las curvas KM. Por ejemplo, la Figura 7 muestra ambas bandas de confianza y el cociente de riesgos instantáneos (CR) de NIC.15 frente a placebo a lo largo del tiempo para los datos basados en la categoría temporal del 11/12/1988, que resume los datos de aproximadamente la mitad del seguimiento total observado. Observe cómo el tamaño de la muestra se reduce a aproximadamente la mitad del tamaño inicial: 254 y 261 en NIC.15 y placebo, respectivamente. En estos datos resumidos, se presentan 49 y 44 eventos en los grupos de NIC.15 y placebo. Podemos evaluar la robustez del CR al acumular datos a lo largo del tiempo.
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11Figura 7. Análisis absoluto de nicardipina hasta el 11 de diciembre de 1988
Algunas notas sobre los análisis absolutos:
- El análisis de datos de supervivencia en una escala absoluta se puede utilizar para evaluar la sensibilidad de un análisis ETT al momento de un análisis intermedio.
- Además de cambiar el tiempo de seguimiento a un resultado de evento/censura, el tamaño de la muestra puede cambiar ya que los pacientes se excluyen del análisis si la fecha de la categoría de tiempo precede a la fecha de inicio.
- Las estadísticas se resumen según el tiempo máximo observado según las fechas incluidas en las categorías de tiempo. Es normal ver estadísticas resumidas en menos momentos que fechas en las categorías de tiempo.
A diferencia del análisis absoluto descrito en la Figura 3, el análisis relativo (Figura 8) Considera el tiempo transcurrido dentro de cada paciente en relación con sus fechas de inicio. Por lo tanto, todos los pacientes comienzan en el tiempo 0 y terminarán en el número de días que faltan para alcanzar su fecha de evento/censura.
Figure 8. Relative analysis conducted by relative timeFigura 8. Análisis relativo realizado por tiempo relativo
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference timeFigura 9. Análisis relativo realizado por tiempo relativo con tiempo de referencia
De forma similar al análisis absoluto, supongamos que se desea realizar un análisis en un tiempo relativo, indicado por la línea de referencia horizontal discontinua (Figura 9). Para este análisis, los pacientes cuyo seguimiento se extienda más allá de este tiempo de referencia serían censurados en ese momento (Figura 10). A diferencia del análisis absoluto, este análisis incluiría a todos los pacientes, ya que todos están incluidos en el análisis desde el tiempo 0.
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference timeFigura 10. Análisis relativo con pacientes censurados en el momento de referencia
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100Figura 11. Análisis relativo de nicardipina hasta el día 100
La Figura 11 muestra un análisis relativo para Nicardipina para la Categoría de Tiempo 100 (que puede considerarse como 100 días de seguimiento desde el Tiempo 0, generalmente cuando el paciente comienza la dosificación). Se han agregado ambos intervalos de confianza a la figura, así como una línea para el cociente de riesgos instantáneos para Nicardipina vs. Placebo. Para el día 100, hay siete pacientes aún en riesgo para cada brazo de tratamiento, y los tamaños de muestra iniciales coinciden con los tamaños de muestra totales de pacientes tratados en cada brazo. Observe que el Número de Eventos incluye la proporción del Total de Eventos experimentados para cada brazo. Para el día 100, los 80 eventos se han experimentado en el brazo NIC.15, y 78 de 81 eventos (96.3%) se han experimentado en Placebo, lo que indica que quedan tres eventos por ocurrir al final del análisis. Un análisis relativo permite ver una animación y observar cómo la proporción de eventos aumenta con el tiempo. Es cierto que la animación puede parecer un poco frívola, pero ciertamente puede crear algo de drama en la comunicación de los resultados positivos del estudio al equipo.
Algunas notas sobre los análisis relativos:
- El análisis de datos de supervivencia en una escala relativa permite evaluar la sensibilidad de las estadísticas a la acumulación de datos (como las pruebas estadísticas y los riesgos proporcionales). Por ejemplo, los gráficos permiten evaluar si los gráficos de KM presentan riesgos proporcionales constantes a lo largo del tiempo.
- Permite una animación adecuada de las curvas cambiantes de supervivencia/fracaso y la visualización de la proporción de eventos totales a lo largo del tiempo.
- El tamaño de la muestra no cambia según las categorías de tiempo ya que todos los pacientes se incluyen naturalmente a partir del tiempo 0.
- Debido a que el análisis relativo se basa en el tiempo transcurrido desde la fecha de inicio (generalmente en días), las estadísticas se calculan en cada evento observado o momento de censura.
Os dejamos con una animación del tiempo hasta la muerte para los pacientes de Nicardipina.
