대부분의 경우 생존 분석은 사건 발생 여부에 대한 이진 결과와 개입 시작(예: 무작위 치료 시작)부터 측정된 사건 발생 시간을 결합합니다. 물론 모든 환자가 사망이나 질병 진행과 같은 사건을 경험하는 것은 아니므로 분석에서는 이러한 추가 환자를 추적 조사 종료 시 중도절단된 관찰치로 포함하여 분석에 통합합니다. 이 분석을 통해 임상 시험 기간 동안 관심 사건을 경험하지 않을 수 있는 많은 환자 그룹에 대한 중간 생존 시간과 같은 요약 통계를 계산할 수 있습니다. 대부분의 사람들은 의사소통의 편의를 위해 사건 발생 시간(TTE) 종료점을 요약하는 자주 사용되는 Kaplan-Meier(KM) 플롯에 익숙합니다(그림 1).
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in Nicardipine그림 1. 니카르디핀의 사망 시간에 대한 Kaplan-Meier 플롯
여기서 Y축은 생존 확률을 요약하고 X축은 시간을 요약하며, 이는 종종 무작위 치료 시작부터 측정된 일수로 보고됩니다. 주어진 시간까지 생존할 확률은 각 치료에 대해 하나씩 KM 곡선으로 표시되며, 팔의 마지막 환자가 사건(단계가 발생하는 경우)을 경험하거나 중도절단될 때까지, 즉 환자가 사건이 발생하지 않고 추적 조사의 끝에 도달했음을 의미합니다. 이 특정 KM 플롯에는 두 가지 주석이 있습니다. 첫 번째는 연구의 전체 기간 동안 각 치료 팔에서 경험한 총 사건 수입니다. 두 번째는 위험 표로, 주어진 시점에서 여전히 위험에 처해 있는(아직 사건이 발생하지 않았거나 중도절단되지 않은) 환자 수를 알려줍니다. 중도절단된 관찰치는 세로 파이프 기호로 표시됩니다. 이 버전의 KM 플롯은 많은 의학 저널 (해당 페이지에서 생존 플롯 검색)과 미국 식품의약국(FDA) 제출물 의 TTE 종료점을 요약하는 표준 방법이 되었습니다.
KM 플롯은 TTE 데이터를 요약하는 데 유용하지만, 시간 요소를 활용하여 분석에 대한 가정적 질문을 던지고 누적되는 데이터에 대한 결과의 견고성을 평가할 수 있을까요? JMP 클리니컬 19 의 동적 생존 보고서를 사용하면 가능합니다.
동적인 생존 보고서는 CDISC ADaM ADTTE 도메인에서 사건 발생 시간(Time-to-Event) 종말점을 요약하는 데 있어 더욱 유익하고 상호 작용적인 환경을 제공합니다. 이 보고서는 KM 플롯(생존[감소] 또는 실패[증가] 플롯 - 버튼 클릭으로 전환 가능), 총 사건 수에 대한 주석(상대 분석의 경우 총 사건 비율 포함), 그리고 사용자가 제공한 시간 간격에 따라 아직 사건이 발생하지 않았거나 중도절단된 환자 수를 표시하는 위험 수 표를 표시합니다. KM 플롯의 또 다른 향상된 기능은 로그 순위 및 윌콕슨 검정을 포함한 다양한 통계를 두 번째 Y축을 사용하여 요약하거나 해당 비례 위험 모델의 치료군 간 위험 비율을 요약할 수 있다는 것입니다. 동적 생존 대화 상자는 그림 2에 나와 있습니다.
Figure 2. Dynamic Survival dialog그림 2. 동적 생존 대화 상자
동적인 생존은 JMP 생존 및 적합 비례 위험(Survival and Fit Proportional Hazards) 플랫폼을 사용하여 ADTTE 도메인의 단일 종말점을 분석합니다. 기본적으로 생존 및 적합 비례 위험 플랫폼은 사용자가 요청한 분석 유형(절대 또는 상대(기본값))에 따라 생성된 개별 시간 범주에 대해 TTE 종말점을 개별적으로 분석합니다.
예를 들어, 환자와 날짜별로 표시된 TTE 데이터를 관찰한다고 가정해 보겠습니다(그림 3). 각 환자의 시간은 시작일부터 환자가 사건을 경험하거나 추적 관찰 종료일 이전에 사건을 경험하지 않은 경우 중도절단된 종료일까지 측정됩니다.
Figure 3. Absolute analysis conducted by date그림 3. 날짜별로 수행된 절대 분석
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference date그림 4. 기준일을 기준으로 날짜별로 수행한 절대 분석
점선으로 표시된 수평선(그림 4)에 표시된 날짜에 중간 분석을 수행하는 데 관심이 있다고 가정해 보겠습니다. 이 분석에서, 추적 관찰 기간이 기준일 이후인 환자는 해당 날짜에 중도절단됩니다(그림 5). 그림 5의 데이터를 사용하여 수행된 이 중간 분석에는 6명의 환자가 포함되며, 그중 1명만 기준일 이전에 증상이 있었습니다.
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference date그림 5. 기준일에서 검열된 환자를 사용한 절대 분석
TTE 종료점에 대한 결과를 평가하기 위해 소수의 중간 분석을 미리 계획하는 것이 일반적이지만, 중간 분석 시점에 대한 결과가 얼마나 견고한지 이해하는 데 관심이 있을 수 있습니다. 분석을 2주 일찍 수행했다면 어땠을까요?4주?결과는 어떻게 바뀌었을까요?동적 생존 보고서의 절대 분석을 통해 이 질문에 쉽게 답할 수 있습니다.대화 상자의 시간 범주 간격 (그림 2)을 기준으로 분석가는 관찰된 최대 사건/중단 날짜로부터 거꾸로 계산하여 7~90일 간격으로 TTE 분석을 다시 계산할 수 있습니다. 섹션 필터 의 시간 범주 값에는 날짜가 최소 사건/중단 날짜보다 큰 경우 이 간격에 따른 날짜가 포함됩니다.분석은 절대 시간을 기반으로 하므로 그림 5에서 볼 수 있듯이 환자가 시간 범주에서 제외될 수 있습니다.
그림 6은 ADTTE의 니카르디핀 사망 시간 평가변수에 대한 절대 분석입니다. 그림 상단에는 각 군에서 발생한 총 사건 발생 건수가 요약되어 있으며, 그림 하단에는 20일 단위로 위험군 환자 수(위험군 환자 수, 그림 2)를 나타낸 표가 나와 있습니다.
Figure 6. Absolute analysis of Nicardipine그림 6. 니카르디핀의 절대 분석
섹션 필터를 사용하면 사용자는 최대 이벤트/검열 날짜와 시간 범주 간격(그림 2에서처럼 10일 사용)에 따라 시간 범주 날짜를 선택할 수 있습니다.관심이 있는 경우 사용자는 필터에서 "시간 범주"를 선택하고 애니메이션 컨트롤을 사용하여 TTE 분석이 시간에 따라 어떻게 변경되는지에 대한 애니메이션을 재생할 수 있습니다.오른쪽 축 통계는 두 번째 Y축을 추가하여 p값(생존 플랫폼에서) 또는 위험 비율(적합 비례 위험 플랫폼에서) 중 하나를 플로팅합니다. 실패 플롯 버튼을 클릭하면 생존 플롯이 실패 플롯으로 변경됩니다.실패 플롯의 경우 Y축은 0에서 시작하여 이벤트가 발생함에 따라 위쪽으로 증가합니다. 간격 추가는 KM 곡선 주위에 95% 신뢰 구간을 추가합니다. 동시 간격 추가는 KM 곡선 주위에 95% 동시 신뢰 구간을 추가합니다. 예를 들어, 그림 7은 1988년 12월 11일의 시간 범주를 기반으로 한 데이터에 대한 신뢰 구간과 NIC.15군과 위약군의 위험 비율을 시간 경과에 따라 보여줍니다. 이 범주는 관찰된 전체 추적 관찰 기간의 약 절반에 해당하는 데이터를 요약합니다. 표본 크기가 초기 표본 크기의 약 절반인 NIC.15군과 위약군에서 각각 254명과 261명으로 줄어든 것을 확인할 수 있습니다. 이 요약 데이터에서 NIC.15군과 위약군에서 각각 49건과 44건의 사건이 발생했습니다. 이를 통해 시간 경과에 따른 누적 데이터에 대한 위험 비율의 견고성을 평가할 수 있습니다.
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11그림 7. 1988-12-11까지의 니카르디핀에 대한 절대 분석
절대 분석에 대한 몇 가지 참고 사항:
- 절대적 척도에서 생존 데이터를 분석하면 중간 분석 시기에 대한 TTE 분석의 민감도를 평가하는 데 사용할 수 있습니다.
- 사건/검열 결과에 대한 후속 조사 시간을 변경하는 것 외에도, 시간 범주 날짜가 시작 날짜보다 이전인 경우 환자가 분석에서 제외되면서 표본 크기가 변경될 수 있습니다.
- 통계는 시간 범주에 포함된 날짜별로 관측된 최대 시간을 기준으로 요약됩니다. 시간 범주에 포함된 날짜보다 적은 횟수로 통계가 요약되는 것은 당연합니다.
그림 3에 설명된 절대 분석과 대조적으로 상대 분석(그림 8) 각 환자의 시작일을 기준으로 한 시간을 고려합니다. 따라서 모든 환자는 시간 0에서 시작하여 사건/중단일 도달까지 남은 일수에 종료됩니다.
Figure 8. Relative analysis conducted by relative time그림 8. 상대시간에 따른 상대분석
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference time그림 9. 기준시간에 따른 상대시간에 따른 상대분석
절대 분석과 유사한 방식으로, 점선으로 표시된 수평선(그림 9)에 표시된 상대 시간에 분석을 수행하는 데 관심이 있다고 가정해 보겠습니다. 이 분석의 경우, 추적 관찰 기간이 해당 시간보다 긴 환자는 해당 시점에서 중도절단됩니다(그림 10). 절대 분석과 달리, 이 분석에는 0 시점부터 모든 환자가 포함되므로 모든 환자가 포함됩니다.
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference time그림 10. 기준 시간에 검열된 환자를 사용한 상대 분석
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100그림 11. 100일차까지의 니카르디핀에 대한 상대 분석
그림 11은 시간 범주 100(환자가 복용을 시작하는 시점인 일반적으로 시간 0에서 100일의 추적 관찰 기간으로 볼 수 있음)에 대한 니카르디핀의 상대 분석을 보여줍니다. 두 신뢰 구간이 그림에 추가되었고 니카르디핀 대 위약의 위험 비율에 대한 선도 추가되었습니다. 100일차에는 각 치료군에서 여전히 위험이 있는 환자가 7명 있으며, 초기 표본 크기는 각 군에서 치료받은 환자의 총 표본 크기와 일치합니다. 사건 수에는 각 군에서 경험한 총 사건의 비율이 포함됩니다. 100일차에는 NIC.15 군에서 80개의 모든 사건이 발생했고, 81개의 사건 중 78개(96.3%)가 위약에서 발생했으며, 이는 분석이 끝날 때까지 3개의 사건이 더 발생해야 함을 나타냅니다. 상대 분석을 사용하면 애니메이션을 보고 시간이 지남에 따라 사건의 비율이 증가하는 것을 관찰할 수 있습니다. 물론, 애니메이션이 약간 경박하게 보일 수도 있지만, 긍정적인 연구 결과를 팀에 전달하는 데 확실히 어느 정도 드라마틱한 효과를 낼 수 있습니다.
상대 분석에 대한 몇 가지 참고 사항:
- 상대 척도로 생존 데이터를 분석하면 누적 데이터(예: 통계 검정 및 비례 위험)에 대한 통계의 민감도를 평가할 수 있습니다. 예를 들어, 플롯을 사용하여 KM 플롯이 시간에 따라 일정한 비례 위험을 갖는지 평가할 수 있습니다.
- 이를 통해 변화하는 생존/실패 곡선을 적절하게 애니메이션으로 표현하고 시간 경과에 따른 전체 이벤트의 비율을 볼 수 있습니다.
- 모든 환자가 시간 0부터 자연스럽게 포함되기 때문에 시간 범주에 따른 표본 크기는 변하지 않습니다.
- 상대 분석은 시작 날짜(일반적으로 일 단위) 이후 경과된 시간을 기준으로 하므로 통계는 관찰된 각 이벤트/검열 시간에 대해 계산됩니다.
니카르디핀 환자의 사망까지 걸리는 시간에 대한 애니메이션을 제공합니다.
