ほとんどの場合、生存分析では、イベントが発生したかどうかという 2 値の結果と、介入の開始 (ランダム化治療の開始など) から測定されたイベントの発生時刻が組み合わされます。もちろん、すべての患者が死亡や病気の進行などのイベントを経験するわけではないので、これらの追加患者を、追跡調査の終了時に打ち切り観察として含めることで、分析に組み込みます。この分析により、多くの患者が臨床試験の期間中に関心のあるイベントを経験しない可能性のある患者グループについて、生存期間の中央値などの要約統計を計算できます。ほとんどの人は、コミュニケーションを容易にするためにイベント発生までの時間 (TTE) エンドポイントを要約する、よく使用される Kaplan-Meier (KM) プロットに精通しています (図 1)。
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in Nicardipine図1. ニカルジピンの死亡までの時間のカプランマイヤープロット
ここで、Y 軸は生存確率を要約し、X 軸は時間を要約します。時間は、ランダム化治療の開始から測定された日数として報告されることが多いです。特定の時間までの生存確率は、各治療につき 1 つの KM 曲線で、アーム内の最後の患者がイベントを経験する (ステップが発生する) か、打ち切られる (つまり、患者がイベントが発生することなく追跡の終わりに達した) まで表示されます。この特定の KM プロットには 2 つの注釈があります。1 つ目は、研究期間全体にわたって各治療アームで発生したイベントの合計数です。2 つ目はリスク テーブルで、特定の時点でまだリスクがある (イベントが発生するか、打ち切られる) 患者数を示します。打ち切られた観察は、垂直のパイプの記号で表されます。このバージョンの KM プロットは、多くの医学雑誌(ページで「survival plot」を検索) や米国食品医薬品局への投稿で TTE エンドポイントを要約する標準的な方法になっています。
KMプロットはTTEデータの要約に役立ちますが、時間要素を活用して分析の「もし～だったら」という疑問を提起し、蓄積されたデータに基づいて結果の堅牢性を評価することは可能でしょうか？ JMP 臨床 19の動的生存率レポートを使えば、それが可能になります。
ダイナミックサバイバルレポートは、CDISC ADaM ADTTEドメインのtime-to-eventエンドポイントを要約するための、より有益でインタラクティブなエクスペリエンスを提供します。レポートには、KMプロット（生存率[減少]または失敗[増加]プロットのいずれか、ボタンをクリックするだけで切り替え可能）、イベントの合計数の注釈（相対分析の場合は合計イベントの割合も）、およびユーザーが指定した時間間隔に従ってまだイベントが発生していないか打ち切られていない患者数を表示するリスク数テーブルが表示されます。KMプロットのさらなる拡張機能は、2番目のY軸を使用して、ログランク検定やウィルコクソン検定、対応する比例ハザードモデルからの治療群間のハザード比など、さまざまな統計を要約できることです。ダイナミックサバイバルのダイアログを図2に示します。
Figure 2. Dynamic Survival dialog図2. 動的生存ダイアログ
ダイナミックサバイバルは、JMPの生存時間分析プラットフォームと比例ハザードの当てはめプラットフォームを用いて、ADTTEドメインから単一のエンドポイントを分析します。基本的に、生存時間分析プラットフォームと比例ハザードの当てはめプラットフォームは、ユーザーが指定した分析の種類（絶対または相対（デフォルト））に応じて生成される異なる時間カテゴリごとに、TTEエンドポイントを個別に分析します。
例えば、患者と日付別にプロットされたTTEデータ（図3）を観察するとします。各患者の時間は、開始日から、患者がイベントを経験したか、追跡期間終了までにイベントを経験しなかったために打ち切られた終了日まで測定されます。
Figure 3. Absolute analysis conducted by date図3. 日付別に実施した絶対分析
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference date図4. 基準日を基準として日付別に実施した絶対分析
破線の水平参照線（図4）で示された日付に中間解析を実施することに関心があると仮定します。この解析では、この参照日以降に追跡調査が続く患者は、この日付で打ち切られます（図5）。図5のデータを用いて実施されるこの中間解析には6人の患者が含まれますが、そのうち参照日より前にイベントが発生したのは1人だけです。
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference date図5. 基準日に打ち切られた患者を対象とした絶対分析
TTE エンドポイントの結果を評価するために、少数の中間解析を事前に計画するのが一般的ですが、結果が中間解析のタイミングに対してどの程度堅牢であるかを理解したい場合があります。解析が 2 週間早く実行されていたらどうなっていたでしょうか。4 週間前でしょうか。結果はどのように変化したでしょうか。動的生存レポートの絶対解析を使用すると、この質問に簡単に答えることができます。ダイアログの時間カテゴリの間隔(図 2) に基づいて、アナリストは、観測された最大イベント/打ち切り日から逆算して 7 ～ 90 日間隔で TTE 解析を再計算できます。セクション フィルターの時間カテゴリ値には、日付が最小イベント/打ち切り日より後である限り、この間隔に応じた日付が含まれます。解析は絶対時間に基づいているため、図 5 に示すように、患者が時間カテゴリから除外される場合があります。
図6は、ADTTEによるニカルジピン死亡までの時間エンドポイントの絶対分析です。図の上部には、各群で発生したイベントの総数がまとめられており、図の下部には、20日ごとのリスクのある患者数（リスク間隔、図2）を示す表が示されています。
Figure 6. Absolute analysis of Nicardipine図6. ニカルジピンの絶対分析
セクションフィルターを使用すると、ユーザーは最大イベント/打ち切り日と時間カテゴリーの間隔 (図 2 では 10 日間が使用されています) に応じて時間カテゴリーの日付を選択できます。 関心がある場合は、フィルターで「時間カテゴリー」を選択し、アニメーション コントロールを使用して、TTE 分析が時間の経過とともにどのように変化するかを示すアニメーションを再生できます。右軸統計では、2 番目の Y 軸を追加して、p 値 (生存プラットフォームから) またはハザード比 (比例ハザードの適合プラットフォームから) のいずれかをプロットします。 [失敗プロット] ボタンをクリックすると、生存プロットが失敗プロットに変更されます。失敗プロットでは、Y 軸は 0 から始まり、イベントが発生するにつれて増加します。 [間隔の追加] は、KM 曲線の周囲に 95% 信頼区間を追加します。 [同時間隔の追加] は、KM 曲線の周囲に 95% 同時信頼区間を追加します。例えば、図7は、時間カテゴリ1988-12-11に基づくデータの信頼区間とNIC.15対プラセボのハザード比を経時的に示しています。これは、観察された追跡期間全体の約半分までのデータを要約したものです。サンプルサイズが開始時の約半分、つまりNIC.15群で254、プラセボ群で261に縮小されていることに注目してください。この要約データでは、NIC.15群とプラセボ群でそれぞれ49件と44件のイベントが発生しています。これにより、経時的に蓄積されたデータに対するハザード比の堅牢性を評価できます。
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11図7. 1988年12月11日までのニカルジピンの絶対分析
絶対分析に関する注意事項:
- 絶対スケールで生存データを分析すると、中間解析のタイミングに対する TTE 解析の感度を評価できます。
- イベント/検閲結果に対する追跡時間の変更に加えて、時間カテゴリの日付が開始日より前である場合は患者が分析から除外されるため、サンプル サイズが変更される場合があります。
- 統計は、時間カテゴリに含まれる日付に基づいて観測された最長時間に基づいて要約されます。時間カテゴリに含まれる日付の数よりも少ない時間で統計が要約されるのは自然なことです。
図3で説明した絶対分析とは対照的に、相対分析（図8)各患者における開始日を基準とした相対的な時間を考慮します。したがって、すべての患者は0から開始し、イベント日／打ち切り日に到達するまでの日数で終了します。
Figure 8. Relative analysis conducted by relative time図8. 相対時間による相対分析
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference time図9. 基準時間と相対時間による相対分析
絶対解析と同様に、破線の水平参照線で示される相対時点（図9）で解析を実施することに関心があるとします。この解析では、この参照時点を超えて追跡調査が行われた患者は、この時点で打ち切られます（図10）。絶対解析とは異なり、この解析にはすべての患者が含まれます。なぜなら、すべての患者が時点0以降から解析に含まれるからです。
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference time図10. 基準時点で打ち切られた患者を対象とした相対分析
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100図11. ニカルジピンの100日目までの相対分析
図 11 は、時間カテゴリ 100 (通常、患者が投与を開始した時点である時間 0 からの 100 日間の追跡と考えることができます) のニカルジピンの相対分析を示しています。両方の信頼区間が図に追加され、ニカルジピンとプラセボのハザード比の線も追加されています。100 日目には、各治療群でまだ 7 人の患者がリスクにさらされており、最初のサンプル サイズは各群の治療を受けた患者の合計サンプル サイズと一致しています。イベント数には、各群で発生した合計イベントの割合が含まれていることに注意してください。100 日目までに、NIC.15 群では 80 件のイベントすべてが経験され、プラセボでは 81 件のイベントのうち 78 件 (96.3%) が経験されており、分析の終了までに発生するイベントが 3 つ残っていることがわかります。相対分析では、アニメーションを表示して、時間の経過とともにイベントの割合が増加するのを確認できます。確かに、このアニメーションは少し軽薄に見えるかもしれませんが、肯定的な研究結果をチームに伝える際にドラマチックな効果を生み出すことはできます。
相対分析に関する注意事項:
- 相対尺度を用いた生存データの分析は、統計的検定や比例ハザードなど、累積データに対する統計的感度を評価するために使用できます。例えば、プロットを用いて、KMプロットが時間経過に伴って一定の比例ハザードを持つかどうかを評価できます。
- これにより、生存/失敗曲線の変化を適切にアニメーション化し、時間の経過に伴う合計イベントの割合を表示できるようになります。
- すべての患者は時間 0 から自然に含まれるため、サンプル サイズは時間カテゴリ間で変化しません。
- 相対分析は開始日以降の時間（通常は日数）に基づいているため、統計は観測されたイベント/検閲時間ごとに計算されます。
ニカルジピン患者の死亡までの時間を示すアニメーションをご覧ください。
