Nella maggior parte dei casi, l'analisi di sopravvivenza combina un esito binario relativo al verificarsi o meno di un evento, insieme al momento in cui l'evento si è verificato, misurato dall'inizio di un intervento (ad esempio, l'inizio di un trattamento randomizzato). Naturalmente, non tutti i pazienti manifestano un evento, come il decesso o la progressione della malattia, quindi l'analisi include questi pazienti aggiuntivi nell'analisi includendoli alla fine del loro follow-up come osservazioni censurate. Questa analisi ci consente di calcolare statistiche di sintesi, come il tempo di sopravvivenza mediano, per un gruppo di pazienti, molti dei quali potrebbero non manifestare l'evento di interesse per tutta la durata dello studio clinico. La maggior parte di noi ha familiarità con il diagramma di Kaplan-Meier (KM) spesso utilizzato, che riassume un endpoint tempo-evento (TTE) per facilitare la comunicazione (Figura 1).
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in NicardipineFigura 1. Un grafico di Kaplan-Meier per il tempo fino al decesso in Nicardipina
Qui, l'asse Y riassume la probabilità di sopravvivenza, mentre l'asse X riassume il tempo, spesso espresso in giorni misurati dall'inizio del trattamento randomizzato. La probabilità di sopravvivenza a un dato momento è rappresentata da curve KM, una per ciascun trattamento, fino a quando l'ultimo paziente del braccio non manifesta un evento (in cui si verifica un evento) o viene censurato, ovvero fino al termine del follow-up senza che si verifichi un evento. Questo particolare grafico KM presenta due annotazioni. La prima è il numero totale di eventi verificatisi in ciascun braccio di trattamento per l'intera durata dello studio. La seconda è una tabella di rischio, che comunica il numero di pazienti ancora a rischio (che non hanno ancora manifestato un evento o sono stati censurati) in un dato momento. Le osservazioni censurate sono rappresentate da simboli verticali. Questa versione del grafico KM è diventata il metodo standard per riassumere gli endpoint TTE per molte riviste mediche (cercare il grafico di sopravvivenza nella pagina) e per le sottomissioni di dati alla Food and Drug Administration statunitense .
Il grafico KM è utile per riassumere i dati TTE, ma possiamo sfruttare l'elemento tempo per porci domande ipotetiche sulla nostra analisi e per valutare la solidità dei nostri risultati con l'accumulo di dati? Con il report Sopravvivenza dinamica per JMP Clinico 19 , ora possiamo farlo.
Il report dinamico Sopravvivenza offre un'esperienza più informativa e interattiva per riassumere gli endpoint tempo-evento del dominio CDISC ADaM ADTTE. Il report mostra un grafico KM (come grafico di sopravvivenza [decrescente] o di fallimento [crescente] – il passaggio da un grafico all'altro è disponibile con un semplice clic), annotazioni per il numero totale di eventi (nonché la percentuale di eventi totali per le analisi relative) e una tabella del numero a rischio per visualizzare il numero di pazienti che non hanno ancora avuto un evento o che sono stati censurati in base a un intervallo di tempo fornito dall'utente. Un ulteriore miglioramento del grafico KM è la possibilità di riassumere diverse statistiche utilizzando un secondo asse Y, inclusi i test log-rank e di Wilcoxon, o gli hazard ratio tra i bracci di trattamento da un corrispondente modello di rischi proporzionali. La finestra di dialogo per la Sopravvivenza Dinamica è presentata nella Figura 2.
Figure 2. Dynamic Survival dialogFigura 2. Dialogo di sopravvivenza dinamica
Sopravvivenza dinamica utilizza le piattaforme JMP Sopravvivenza e Adattamento dei rischi proporzionali per analizzare un singolo endpoint del dominio ADTTE. In sostanza, le piattaforme Sopravvivenza e Adattamento dei rischi proporzionali analizzano l'endpoint TTE separatamente per distinte categorie temporali, prodotte in base al tipo di analisi richiesto dall'utente: Assoluta o Relativa (impostazione predefinita).
Ad esempio, supponiamo di osservare i dati TTE tracciati per paziente e data (Figura 3). Il tempo di ciascun paziente viene misurato da una data di inizio a una data di fine in cui il paziente sperimenta un evento o viene censurato per non aver sperimentato un evento prima della fine del follow-up.
Figure 3. Absolute analysis conducted by dateFigura 3. Analisi assoluta condotta per data
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference dateFigura 4. Analisi assoluta condotta per data con data di riferimento
Supponiamo che vi fosse interesse a condurre un'analisi ad interim alla data indicata dalla linea di riferimento orizzontale tratteggiata (Figura 4). Per questa analisi, i pazienti il cui follow-up si estende oltre tale data di riferimento verrebbero censurati a tale data (Figura 5). Questa analisi ad interim, condotta utilizzando i dati della Figura 5, includerebbe sei pazienti, di cui solo uno aveva avuto un evento prima della data di riferimento.
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference dateFigura 5. Analisi assoluta con pazienti censurati alla data di riferimento
Sebbene sia tipico pianificare in anticipo un numero limitato di analisi intermedie per valutare l'esito di un endpoint TTE, potrebbe essere interessante comprendere quanto i risultati siano affidabili rispetto alla tempistica dell'analisi intermedia. Cosa sarebbe successo se l'analisi fosse stata condotta due settimane prima? Quattro settimane prima? Come sarebbero cambiati i risultati? Un'analisi assoluta del report di sopravvivenza dinamica ci consente di rispondere facilmente a questa domanda. In base all'intervallo per le categorie temporali nella finestra di dialogo (Figura 2), l'analista può ricalcolare l'analisi TTE in intervalli da sette a 90 giorni, contando a ritroso a partire dalla data massima dell'evento/censura osservata. I valori delle categorie temporali nel filtro di sezione includono le date in base a questo intervallo, purché la data sia maggiore della data minima dell'evento/censura. Poiché l'analisi si basa sul tempo assoluto, i pazienti possono essere esclusi dalle categorie temporali, come illustrato nella Figura 5.
La Figura 6 è un'analisi assoluta dell'endpoint del tempo al decesso della nicardipina da ADTTE. Nella parte superiore della figura, è riepilogato il numero totale di eventi verificatisi per ciascun braccio; nella parte inferiore della figura è presente una tabella che riporta il numero di pazienti a rischio in incrementi di 20 giorni (intervallo del numero a rischio, Figura 2).
Figure 6. Absolute analysis of NicardipineFigura 6. Analisi assoluta della nicardipina
Il Filtro di sezione consente all'utente di selezionare una data per la Categoria Temporale in base alla data massima dell'evento/censura e un intervallo per le Categorie Temporali (sono stati utilizzati 10 giorni, come in Figura 2). Se di interesse, l'utente può selezionare "Categoria Temporale" nel filtro e utilizzare i controlli di animazione per riprodurre un'animazione che mostra come l'analisi TTE cambierà nel tempo. La statistica dell'asse destro rappresenterà graficamente i valori p (dalla piattaforma Survival) o gli hazard ratio (dalla piattaforma Fit Proportional Hazards) aggiungendo un secondo asse Y. Il pulsante "Failure Plot" trasforma il grafico di sopravvivenza in un grafico di fallimento, in cui l'asse Y inizia da 0 e aumenta verso l'alto man mano che si verificano gli eventi; "Add Intervals" aggiungerà bande di confidenza al 95% attorno alle curve KM; " Add Simultaneous Intervals" aggiungerà bande di confidenza simultanee al 95% attorno alle curve KM. Ad esempio, la Figura 7 mostra sia le bande di confidenza che l'hazard ratio di NIC.15 vs. placebo nel tempo per i dati basati sulla categoria temporale 11/12/1988, che riassume i dati relativi a circa metà del follow-up totale osservato. Si noti come la dimensione del campione sia ridotta a circa la metà della dimensione iniziale, 254 e 261 rispettivamente per NIC.15 e placebo. In questi dati riassunti, si sono verificati 49 e 44 eventi nei bracci NIC.15 e placebo. È possibile valutare la robustezza dell'hazard ratio nell'accumulo di dati nel tempo.
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11Figura 7. Analisi assoluta per Nicardipina fino al 1988-12-11
Alcune note sulle analisi assolute:
- L'analisi dei dati di sopravvivenza su una scala assoluta può essere utilizzata per valutare la sensibilità di un'analisi TTE alla tempistica di un'analisi provvisoria.
- Oltre a modificare l'orario di follow-up in base a un risultato evento/censore, la dimensione del campione può cambiare quando i pazienti vengono esclusi dall'analisi se la data della categoria temporale precede la data di inizio.
- Le statistiche sono riepilogate in base al tempo massimo osservato nelle date incluse nelle Categorie Temporali. È normale vedere statistiche riepilogate in un numero di orari inferiore alle date presenti nelle Categorie Temporali.
A differenza dell'analisi assoluta descritta nella Figura 3, l'analisi relativa (Figura 8) Considera il tempo trascorso da ciascun paziente in relazione alla data di inizio. Pertanto, tutti i pazienti iniziano al tempo 0 e termineranno al numero di giorni mancanti alla data dell'evento/della censura.
Figure 8. Relative analysis conducted by relative timeFigura 8. Analisi relativa condotta in base al tempo relativo
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference timeFigura 9. Analisi relativa condotta per tempo relativo con tempo di riferimento
Analogamente all'analisi assoluta, si supponga che vi fosse interesse a condurre un'analisi a un tempo relativo, indicato dalla linea di riferimento orizzontale tratteggiata (Figura 9). Per questa analisi, i pazienti il cui follow-up si estende oltre questo tempo di riferimento verrebbero censurati in quel momento (Figura 10). A differenza dell'analisi assoluta, questa analisi includerebbe tutti i pazienti, poiché ogni paziente è incluso nell'analisi a partire dal tempo 0.
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference timeFigura 10. Analisi relativa con pazienti censurati al tempo di riferimento
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100Figura 11. Analisi relativa della nicardipina fino al giorno 100
La Figura 11 mostra un'analisi relativa per la nicardipina per la categoria temporale 100 (che può essere considerata come 100 giorni di follow-up dal tempo 0, solitamente quando il paziente inizia la somministrazione). Entrambi gli intervalli di confidenza sono stati aggiunti alla figura, così come una linea per l'hazard ratio per nicardipina rispetto al placebo. Al giorno 100, ci sono sette pazienti ancora a rischio per ciascun braccio di trattamento e le dimensioni iniziali del campione coincidono con le dimensioni totali del campione dei pazienti trattati in ciascun braccio. Si noti che il numero di eventi include la percentuale di eventi totali verificatisi per ciascun braccio. Al giorno 100, tutti gli 80 eventi si sono verificati nel braccio NIC.15 e 78 eventi su 81 (96,3%) si sono verificati nel braccio placebo, a indicare che mancano ancora tre eventi alla fine dell'analisi. Un'analisi relativa consente di visualizzare un'animazione e di osservare come la percentuale di eventi cresca nel tempo. Certo, l'animazione può essere considerata un po' frivola, ma può sicuramente creare un po' di drammaticità nella comunicazione dei risultati positivi dello studio al team.
Alcune note sulle analisi relative:
- L'analisi dei dati di sopravvivenza su scala relativa può essere utilizzata per valutare la sensibilità delle statistiche all'accumulo di dati (come test statistici e rischi proporzionali). Ad esempio, i grafici possono essere utilizzati per valutare se i grafici KM presentano rischi proporzionali costanti nel tempo.
- Permette di animare correttamente le curve di sopravvivenza/fallimento in continua evoluzione e di visualizzare la proporzione degli eventi totali nel tempo.
- La dimensione del campione non cambia nelle diverse categorie temporali poiché tutti i pazienti vengono inclusi naturalmente a partire dal tempo 0.
- Poiché l'analisi relativa si basa sul tempo trascorso dalla data di inizio (solitamente in giorni), le statistiche vengono calcolate per ogni singolo evento/momento di censura osservato.
Vi lasciamo con un'animazione del tempo trascorso fino alla morte dei pazienti trattati con nicardipina.
