In den meisten Fällen kombiniert die Überlebensanalyse ein binäres Ergebnis, nämlich ob ein Ereignis eingetreten ist oder nicht, mit dem Zeitpunkt des Ereignisses, gemessen ab dem Beginn einer Intervention (sagen wir, dem Beginn einer randomisierten Behandlung). Natürlich erleiden nicht alle Patienten ein Ereignis wie Tod oder Krankheitsprogression. Deshalb werden diese zusätzlichen Patienten in die Analyse einbezogen, indem sie am Ende ihrer Nachbeobachtung als zensierte Beobachtungen aufgenommen werden. Diese Analyse ermöglicht uns die Berechnung zusammenfassender Statistiken, wie etwa der medianen Überlebenszeit, für eine Gruppe von Patienten, von denen viele das betreffende Ereignis während der Dauer der klinischen Studie möglicherweise nicht erleben. Die meisten von uns sind mit dem häufig verwendeten Kaplan-Meier-Diagramm (KM-Diagramm) vertraut, das zur einfacheren Kommunikation einen Endpunkt der Zeit bis zum Ereignis (TTE) zusammenfasst (Abbildung 1).
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in NicardipineAbbildung 1. Ein Kaplan-Meier-Diagramm für die Zeit bis zum Tod bei Nicardipin
Hier fasst die Y-Achse die Überlebenswahrscheinlichkeit zusammen, während die X-Achse die Zeit zusammenfasst, die oft in Tagen ab Beginn der randomisierten Behandlung angegeben wird. Die Wahrscheinlichkeit, bis zu einem bestimmten Zeitpunkt zu überleben, wird durch KM-Kurven angezeigt, eine für jede Behandlung, bis beim letzten Patienten im Arm entweder ein Ereignis eintritt (bei dem ein Schritt eintritt) oder er zensiert wird, d. h., der Patient das Ende der Nachbeobachtung erreicht hat, ohne dass ein Ereignis aufgetreten ist. Dieses spezielle KM-Diagramm weist zwei Anmerkungen auf. Die erste ist die Gesamtzahl der Ereignisse, die in jedem Behandlungsarm während der gesamten Studiendauer aufgetreten sind. Die zweite ist eine Risikotabelle, die die Anzahl der Patienten angibt, die zu einem bestimmten Zeitpunkt noch gefährdet sind (bei denen noch kein Ereignis aufgetreten ist oder die noch zensiert wurden). Zensierte Beobachtungen werden durch vertikale Pipe-Symbole dargestellt. Diese Version des KM-Diagramms ist zum Standardverfahren geworden, um TTE-Endpunkte für viele medizinische Fachzeitschriften (suchen Sie auf der Seite nach „Überlebensdiagramm“) und für Einreichungen bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration zusammenzufassen.
Das KM-Diagramm eignet sich gut für die Zusammenfassung von TTE-Daten. Können wir aber auch den Zeitfaktor nutzen, um „Was wäre wenn“-Fragen zu unserer Analyse zu stellen und die Robustheit unserer Ergebnisse anhand von Datenanhäufungen zu beurteilen? Mit dem Dynamisches Überleben -Bericht für JMP Clinical 19 ist das jetzt möglich.
Der Bericht „Dynamisches Überleben“ bietet eine informativere und interaktivere Möglichkeit, die Zeit-bis-zum-Ereignis-Endpunkte aus dem CDISC ADaM ADTTE-Bereich zusammenzufassen. Der Bericht zeigt ein KM-Diagramm (entweder als Überlebens- [abnehmend] oder Versagens- [zunehmend]-Diagramm – Umschalten per Mausklick), Anmerkungen zur Gesamtzahl der Ereignisse (sowie den Anteil der Gesamtereignisse bei relativen Analysen) und eine Tabelle mit der Anzahl der gefährdeten Patienten, die innerhalb eines benutzerdefinierten Zeitintervalls noch kein Ereignis hatten oder zensiert wurden. Eine weitere Verbesserung des KM-Diagramms besteht darin, dass verschiedene Statistiken mithilfe einer zweiten Y-Achse zusammengefasst werden können, darunter Log-Rank- und Wilcoxon-Tests oder Hazard Ratios zwischen den Behandlungsarmen aus einem entsprechenden proportionalen Hazards-Modell. Der Dialog für „Dynamisches Überleben“ ist in Abbildung 2 dargestellt.
Figure 2. Dynamic Survival dialogAbbildung 2. Dialogfeld „Dynamisches Überleben“
Dynamisches Überleben verwendet die JMP-Plattformen „ Überleben “ und „Fit Proportional Hazards“, um einen einzelnen Endpunkt aus der ADTTE-Domäne zu analysieren. Im Wesentlichen analysieren die Plattformen „Survival“ und „Fit Proportional Hazards“ den TTE-Endpunkt separat für verschiedene Zeitkategorien, die je nach der vom Benutzer gewünschten Analyseart erstellt werden: „Absolut“ oder „Relativ“ (Standard).
Nehmen wir beispielsweise an, wir betrachten TTE-Daten, die nach Patient und Datum dargestellt sind (Abbildung 3). Die Zeit jedes Patienten wird vom Startdatum bis zum Enddatum gemessen, an dem der Patient ein Ereignis erlebt oder zensiert wird, weil er vor dem Ende seiner Nachbeobachtung kein Ereignis erlebt hat.
Figure 3. Absolute analysis conducted by dateAbbildung 3. Absolute Analyse nach Datum
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference dateAbbildung 4. Absolute Analyse nach Datum mit Referenzdatum
Angenommen, es besteht Interesse an einer Zwischenanalyse zu einem durch die gestrichelte horizontale Referenzlinie (Abbildung 4) angegebenen Datum. Für diese Analyse würden Patienten, deren Nachbeobachtung über dieses Referenzdatum hinausgeht, zu diesem Datum zensiert (Abbildung 5). Diese Zwischenanalyse mit den Daten aus Abbildung 5 würde sechs Patienten umfassen, von denen nur einer vor dem Referenzdatum ein Ereignis hatte.
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference dateAbbildung 5. Absolute Analyse mit zum Stichtag zensierten Patienten
Während es üblich ist, zur Beurteilung des Ergebnisses eines TTE-Endpunkts eine kleine Zahl von Zwischenanalysen im Voraus zu planen, kann es interessant sein zu wissen, wie robust die Ergebnisse in Bezug auf den Zeitpunkt der Zwischenanalyse sind. Was wäre, wenn die Analyse zwei Wochen früher durchgeführt worden wäre? Vier Wochen? Wie hätten sich die Ergebnisse verändert? Mit einer absoluten Analyse aus dem Bericht „Dynamisches Überleben“ lässt sich diese Frage leicht beantworten. Basierend auf dem Intervall für Zeitkategorien im Dialogfeld (Abbildung 2) kann der Analyst die TTE-Analyse in Intervallen von sieben bis 90 Tagen neu berechnen, rückwärts rechnend vom beobachteten maximalen Ereignis-/Zensordatum. Die Zeitkategoriewerte im Abschnittsfilter umfassen Daten gemäß diesem Intervall, solange das Datum nach dem minimalen Ereignis-/Zensordatum liegt. Da die Analyse auf absoluter Zeit basiert, können Patienten aus den Zeitkategorien ausgeschlossen werden, wie in Abbildung 5 dargestellt.
Abbildung 6 zeigt eine absolute Analyse des Nicardipin-Endpunkts bis zum Tod aus ADTTE. Oben in der Abbildung ist die Gesamtzahl der Ereignisse für jeden Arm zusammengefasst; unten in der Abbildung ist die Anzahl der Risikopatienten in 20-Tage-Schritten tabellarisch dargestellt (Intervall der Risikopatienten, Abbildung 2).
Figure 6. Absolute analysis of NicardipineAbbildung 6. Absolute Analyse von Nicardipin
Der Bereichsfilter ermöglicht dem Benutzer die Auswahl eines Zeitkategoriedatums entsprechend dem maximalen Ereignis-/Zensordatum und des Intervalls für Zeitkategorien (es wurden 10 Tage verwendet, wie in Abbildung 2). Bei Interesse kann der Benutzer im Filter „Zeitkategorie“ auswählen und mit den Animationssteuerelementen eine Animation abspielen, die zeigt, wie sich die TTE-Analyse im Zeitverlauf verändert. Die Statistik der rechten Achse stellt entweder die p-Werte (von der Plattform „Überleben“) oder die Hazard-Ratios (von der Plattform „Proportionale Hazards anpassen“) dar, indem eine zweite Y-Achse hinzugefügt wird. Die Schaltfläche „Fehlerdiagramm “ ändert das Überlebensdiagramm in ein Fehlerdiagramm, bei dem die Y-Achse bei 0 beginnt und mit dem Eintreten von Ereignissen ansteigt. „Intervalle hinzufügen“ fügt 95%-Vertrauensbänder um die KM-Kurven hinzu. „Simultanintervalle hinzufügen“ fügt 95%-Simultanvertrauensbänder um die KM-Kurven hinzu. Abbildung 7 zeigt beispielsweise sowohl die Konfidenzbänder als auch das Hazard Ratio von NIC.15 vs. Placebo im Zeitverlauf für Daten basierend auf der Zeitkategorie 11.12.1988, die Daten aus etwa der Hälfte der gesamten beobachteten Nachbeobachtungszeit zusammenfasst. Beachten Sie, dass sich die Stichprobengröße auf etwa die Hälfte der ursprünglichen Stichprobengröße reduziert hat (254 bzw. 261 bei NIC.15 bzw. Placebo). In diesen zusammengefassten Daten treten 49 bzw. 44 Ereignisse in den NIC.15- und Placebo-Gruppen auf. Wir können die Robustheit des Hazard Ratio gegenüber akkumulierten Daten im Zeitverlauf beurteilen.
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11Abbildung 7. Absolute Analyse für Nicardipin bis 11.12.1988
Einige Anmerkungen zu absoluten Analysen:
- Durch die Analyse von Überlebensdaten auf einer absoluten Skala kann die Sensitivität einer TTE-Analyse in Bezug auf den Zeitpunkt einer Zwischenanalyse beurteilt werden.
- Zusätzlich zur Änderung der Nachbeobachtungszeit auf ein Ereignis-/Zensorergebnis kann sich die Stichprobengröße ändern, da Patienten von der Analyse ausgeschlossen werden, wenn das Datum der Zeitkategorie vor dem Startdatum liegt.
- Statistiken werden nach der maximalen beobachteten Zeit gemäß den in den Zeitkategorien enthaltenen Daten zusammengefasst. Es ist normal, dass Statistiken für weniger Zeiträume zusammengefasst werden, als Daten in den Zeitkategorien vorhanden sind.
Im Gegensatz zur absoluten Analyse in Abbildung 3, ist die relative Analyse (Abbildung 8) Berücksichtigt die Zeit innerhalb jedes Patienten im Verhältnis zu seinem Startdatum. Daher beginnen alle Patienten zum Zeitpunkt 0 und enden nach der Anzahl der Tage bis zum Erreichen ihres Ereignis-/Zensurdatums.
Figure 8. Relative analysis conducted by relative timeAbbildung 8. Relative Analyse nach relativer Zeit
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference timeAbbildung 9. Relative Analyse durchgeführt durch relative Zeit mit Referenzzeit
Ähnlich wie bei der absoluten Analyse besteht Interesse an einer Analyse zu einem relativen Zeitpunkt, der durch die gestrichelte horizontale Referenzlinie angezeigt wird (Abbildung 9). Für diese Analyse würden Patienten, deren Nachbeobachtung über diesen Referenzzeitpunkt hinausgeht, zu diesem Zeitpunkt zensiert (Abbildung 10). Im Gegensatz zur absoluten Analyse würde diese Analyse jeden Patienten einbeziehen, da jeder Patient seit dem Zeitpunkt 0 in die Analyse einbezogen wird.
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference timeAbbildung 10. Relative Analyse mit Patienten, die zum Referenzzeitpunkt zensiert wurden
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100Abbildung 11. Relative Analyse für Nicardipin bis Tag 100
Abbildung 11 zeigt eine relative Analyse für Nicardipin für die Zeitkategorie 100 (die als 100-tägige Nachbeobachtung ab Zeitpunkt 0 betrachtet werden kann, normalerweise wenn der Patient mit der Dosierung beginnt). Der Abbildung wurden beide Konfidenzintervalle sowie eine Linie für das Hazard Ratio für Nicardipin vs. Placebo hinzugefügt. Am Tag 100 bestehen in jedem Behandlungsarm immer noch sieben Patienten mit Risiko, und die anfänglichen Stichprobengrößen stimmen mit den Gesamtstichprobengrößen der behandelten Patienten in jedem Arm überein. Beachten Sie, dass die Anzahl der Ereignisse den Anteil aller in jedem Arm aufgetretenen Ereignisse umfasst. Am Tag 100 sind alle 80 Ereignisse im NIC.15-Arm aufgetreten und 78 von 81 Ereignissen (96,3 %) unter Placebo. Dies bedeutet, dass bis zum Ende der Analyse noch drei Ereignisse eintreten werden. Eine relative Analyse ermöglicht es, eine Animation anzusehen und zu beobachten, wie der Anteil der Ereignisse mit der Zeit steigt. Zugegeben, die Animation kann als etwas frivol empfunden werden, kann aber durchaus für etwas Dramatik bei der Kommunikation positiver Studienergebnisse an das Team sorgen.
Einige Anmerkungen zu relativen Analysen:
- Die Analyse von Überlebensdaten auf einer relativen Skala kann verwendet werden, um die Sensitivität von Statistiken gegenüber akkumulierenden Daten (wie statistischen Tests und proportionalen Gefahren) zu bewerten. Beispielsweise können Diagramme verwendet werden, um zu beurteilen, ob KM-Diagramme im Zeitverlauf konstante proportionale Gefahren aufweisen.
- Es ermöglicht eine ordnungsgemäße Animation der sich ändernden Überlebens-/Ausfallkurven und die Anzeige des Anteils aller Ereignisse im Zeitverlauf.
- Die Stichprobengröße ändert sich über die Zeitkategorien hinweg nicht, da alle Patienten ab Zeitpunkt 0 natürlich einbezogen werden.
- Da die relative Analyse auf der Zeit seit dem Startdatum (normalerweise in Tagen) basiert, werden die Statistiken zu jedem einzelnen beobachteten Ereignis/Zensorzeitpunkt berechnet.
Zum Abschluss zeigen wir Ihnen eine Animation der Zeit bis zum Tod bei Nicardipin-Patienten.
