Dans la plupart des cas, l'analyse de survie combine un résultat binaire indiquant la survenue ou non d'un événement, ainsi que le moment où cet événement s'est produit, mesuré à partir du début d'une intervention (par exemple, le début d'un traitement randomisé). Bien entendu, tous les patients ne subissent pas un événement, tel qu'un décès ou une progression de la maladie. L'analyse intègre donc ces patients supplémentaires en les incluant à la fin de leur suivi comme observations censurées. Cette analyse nous permet de calculer des statistiques récapitulatives, telles que la durée médiane de survie, pour un groupe de patients, dont beaucoup pourraient ne pas avoir subi l'événement étudié pendant la durée de l'essai clinique. La plupart d'entre nous connaissent le graphique de Kaplan-Meier (KM), souvent utilisé, qui résume un critère d'évaluation du temps jusqu'à l'événement (TTE) pour faciliter la communication (Figure 1).
Figure 1. A Kaplan-Meier plot for time to death in NicardipineFigure 1. Diagramme de Kaplan-Meier pour le temps jusqu'au décès chez les patients traités par nicardipine
Ici, l'axe des Y résume la probabilité de survie, tandis que l'axe des X résume le temps, souvent exprimé en jours depuis le début du traitement randomisé. La probabilité de survie jusqu'à un moment donné est représentée par des courbes KM, une pour chaque traitement, jusqu'à ce que le dernier patient du bras subisse un événement (où une étape se produit) ou soit censuré, ce qui signifie que le patient atteigne la fin de son suivi sans événement. Ce graphique KM comporte deux annotations. La première indique le nombre total d'événements survenus dans chaque bras de traitement pendant toute la durée de l'étude. La seconde est un tableau des risques, indiquant le nombre de patients encore à risque (n'ayant pas encore subi d'événement ou n'ayant pas été censurés) à un instant donné. Les observations censurées sont représentées par des symboles verticaux. Cette version du graphique KM est devenue la méthode standard pour résumer les critères d'évaluation de l'ETT dans de nombreuses revues médicales (recherchez « graphique de survie » sur la page) et pour les soumissions à la Food and Drug Administration (FDA) américaine .
Le graphique KM est utile pour synthétiser les données TTE, mais pouvons-nous exploiter l'élément temps pour envisager des hypothèses sur notre analyse et évaluer la robustesse de nos résultats face à l'accumulation de données ? Grâce au rapport de survie dynamique pour JMP Clinical 19 , c'est désormais possible.
Le rapport Survie dynamique offre une expérience plus informative et interactive pour résumer les critères d'évaluation du délai avant événement du domaine CDISC ADaM ADTTE. Le rapport affiche un graphique KM (sous forme de graphique de survie [décroissant] ou d'échec [croissant] ; le changement est possible d'un simple clic), des annotations pour le nombre total d'événements (ainsi que la proportion d'événements totaux pour les analyses relatives) et un tableau du nombre de patients à risque pour afficher le nombre de patients n'ayant pas encore eu d'événement ou n'ayant pas été censurés selon un intervalle de temps défini par l'utilisateur. Une autre amélioration du graphique KM réside dans la possibilité de synthétiser diverses statistiques à l'aide d'un deuxième axe Y, notamment les tests du log-rank et de Wilcoxon, ou les rapports de risque entre les bras de traitement à partir d'un modèle à risques proportionnels correspondant. La boîte de dialogue de survie dynamique est présentée à la figure 2.
Figure 2. Dynamic Survival dialogFigure 2. Boîte de dialogue de survie dynamique
Survie dynamique utilise les plateformes JMP Survie et Ajuster les risques proportionnels pour analyser un seul paramètre du domaine ADTTE. Ces plateformes analysent le paramètre TTE séparément pour des catégories de temps distinctes, produites selon le type d'analyse demandé par l'utilisateur : Absolu ou Relatif (par défaut).
Par exemple, supposons que nous observions les données TTE tracées par patient et par date (figure 3). Le temps de chaque patient est mesuré d'une date de début à une date de fin où le patient a vécu un événement ou est censuré pour ne pas avoir vécu d'événement avant la fin de son suivi.
Figure 3. Absolute analysis conducted by dateFigure 3. Analyse absolue réalisée par date
Figure 4. Absolute analysis conducted by date with reference dateFigure 4. Analyse absolue réalisée par date avec date de référence
Supposons qu'une analyse intermédiaire soit envisagée à la date indiquée par la ligne de référence horizontale en pointillés (figure 4). Pour cette analyse, les patients dont le suivi s'étend au-delà de cette date de référence seraient censurés à cette date (figure 5). Cette analyse intermédiaire, réalisée à partir des données de la figure 5, inclurait six patients, dont un seul a présenté un événement avant la date de référence.
Figure 5. Absolute analysis with patients censored at reference dateFigure 5. Analyse absolue avec patients censurés à la date de référence
Bien qu'il soit courant de planifier un petit nombre d'analyses intermédiaires pour évaluer le résultat d'un critère d'évaluation de l'ETT, il peut être intéressant de comprendre la fiabilité des résultats par rapport au moment de l'analyse intermédiaire. Que se serait-il passé si l'analyse avait été réalisée deux semaines plus tôt ? Quatre semaines ? Comment les résultats auraient-ils évolué ? Une analyse absolue issue du rapport de survie dynamique nous permet de répondre facilement à cette question. En fonction de l' intervalle des catégories temporelles dans la boîte de dialogue (Figure 2), l'analyste peut recalculer l'analyse de l'ETT par intervalles de sept à 90 jours, en comptant à rebours à partir de la date maximale observée de l'événement/de la date de censure. Les valeurs de la catégorie temporelle dans le filtre de section incluent les dates correspondant à cet intervalle, à condition qu'elles soient postérieures à la date minimale de l'événement/de la date de censure. L'analyse étant basée sur le temps absolu, des patients peuvent être exclus des catégories temporelles, comme illustré à la Figure 5.
La figure 6 est une analyse absolue du critère d'évaluation du délai jusqu'au décès lié à la nicardipine, selon l'étude ADTTE. En haut de la figure, le nombre total d'événements survenus pour chaque groupe est résumé ; en bas, un tableau présente le nombre de patients à risque par incréments de 20 jours (intervalle du nombre à risque, figure 2).
Figure 6. Absolute analysis of NicardipineFigure 6. Analyse absolue de la nicardipine
La section « Filtre de » permet à l'utilisateur de sélectionner une date de catégorie temporelle en fonction de la date maximale d'événement/de censure et de l'intervalle pour les catégories temporelles (10 jours ont été utilisés, comme dans la figure 2). Si cela l'intéresse, l'utilisateur peut sélectionner « Catégorie temporelle » dans le filtre et utiliser les commandes d'animation pour lancer une animation illustrant l'évolution de l'analyse TTE au fil du temps. L' axe des statistiques de droite tracera soit les valeurs de p (de la plateforme Survie), soit les rapports de risque (de la plateforme Ajuster les risques proportionnels) en ajoutant un deuxième axe des Y. Le bouton « Tracé des défaillances » transforme le tracé de survie en tracé des défaillances, où l'axe des Y commence à 0 et augmente au fur et à mesure des événements ; « Ajouter des intervalles » ajoutera des bandes de confiance à 95 % autour des courbes KM ; « Ajouter des intervalles simultanés » ajoutera des bandes de confiance à 95 % autour des courbes KM. Par exemple, la figure 7 présente les bandes de confiance et le rapport de risque NIC.15 vs placebo au fil du temps pour les données basées sur la catégorie temporelle du 11/12/1988, qui résume les données sur environ la moitié du suivi total observé. Remarquez comment la taille de l'échantillon est réduite à environ la moitié de la taille initiale, soit 254 et 261 pour NIC.15 et placebo, respectivement. Dans ces données résumées, 49 et 44 événements sont survenus dans les groupes NIC.15 et placebo. Nous pouvons également évaluer la robustesse du rapport de risque à l'accumulation de données au fil du temps.
Figure 7. Absolute analysis for Nicardipine through 1988-12-11Figure 7. Analyse absolue de la nicardipine jusqu'au 11/12/1988
Quelques notes sur les analyses absolues :
- L’analyse des données de survie sur une échelle absolue peut être utilisée pour évaluer la sensibilité d’une analyse TTE au moment d’une analyse intermédiaire.
- En plus de modifier le temps de suivi d'un événement/résultat de censure, la taille de l'échantillon peut changer car les patients sont exclus de l'analyse si la date de la catégorie temporelle précède la date de début.
- Les statistiques sont résumées selon la durée maximale observée selon les dates incluses dans les catégories temporelles. Il est normal que les statistiques soient résumées selon un nombre de dates inférieur à celui des catégories temporelles.
Contrairement à l'analyse absolue décrite dans la figure 3, l'analyse relative (figure 8) prend en compte le temps passé par chaque patient par rapport à sa date de début. Par conséquent, tous les patients commencent à l'heure 0 et terminent au nombre de jours nécessaire pour atteindre leur date d'événement/de censure.
Figure 8. Relative analysis conducted by relative timeFigure 8. Analyse relative réalisée par temps relatif
Figure 9. Relative analysis conducted by relative time with reference timeFigure 9. Analyse relative réalisée par temps relatif avec temps de référence
De manière similaire à l'analyse absolue, supposons qu'il soit intéressant de réaliser une analyse à un temps relatif indiqué par la ligne de référence horizontale en pointillés (figure 9). Pour cette analyse, les patients dont le suivi s'étend au-delà de ce temps de référence seraient censurés à ce moment (figure 10). Contrairement à l'analyse absolue, cette analyse inclurait tous les patients, puisque chaque patient est inclus dans l'analyse depuis le temps 0.
Figure 10. Relative analysis with patients censored at reference timeFigure 10. Analyse relative avec patients censurés au temps de référence
Figure 11. Relative analysis for Nicardipine through Day 100Figure 11. Analyse relative de la nicardipine jusqu'au jour 100
La figure 11 présente une analyse relative de la nicardipine pour la catégorie temporelle 100 (qui peut être considérée comme 100 jours de suivi à partir du temps 0, généralement lorsque le patient commence le traitement). Les deux intervalles de confiance ont été ajoutés à la figure, ainsi qu'une ligne pour le rapport de risque pour la nicardipine par rapport au placebo. Au jour 100, sept patients sont encore à risque pour chaque groupe de traitement, et la taille initiale des échantillons correspond à la taille totale des échantillons de patients traités dans chaque groupe. Notez que le nombre d'événements inclut la proportion du total des événements survenus pour chaque groupe. Au jour 100, les 80 événements ont été observés dans le groupe NIC.15, et 78 des 81 événements (96,3 %) ont été observés sous placebo, ce qui indique qu'il reste trois événements à survenir d'ici la fin de l'analyse. Une analyse relative permet de visualiser une animation et d'observer l'augmentation de la proportion d'événements au fil du temps. Certes, l’animation peut être considérée comme un peu frivole, mais elle peut certainement créer un certain drame dans la communication des résultats positifs de l’étude à l’équipe.
Quelques notes sur les analyses relatives :
- L'analyse des données de survie sur une échelle relative peut servir à évaluer la sensibilité des statistiques à l'accumulation de données (tests statistiques et risques proportionnels, par exemple). Par exemple, les graphiques peuvent être utilisés pour déterminer si les graphiques KM présentent des risques proportionnels constants dans le temps.
- Il permet une animation appropriée des courbes de survie/échec changeantes et la visualisation de la proportion du total des événements au fil du temps.
- La taille de l’échantillon ne change pas selon les catégories de temps puisque tous les patients sont naturellement inclus à partir du temps 0.
- Étant donné que l'analyse relative est basée sur le temps écoulé depuis la date de début (généralement en jours), les statistiques sont calculées à chaque événement/temps de censure observé.
Nous vous laissons avec une animation du temps jusqu'à la mort pour les patients sous Nicardipine.
