在新醫療產品的開發中，以及更普遍的臨床試驗和臨床研究中，了解個別患者中出現的療效結果重疊至關重要。通常，這個問題被過度簡化，以確定不良事件 (AE) 或藥物組合是否可能同時發生在患者身上。例如，如果患者同時服用地塞米松和苯巴比妥，傳統方法是假設這些藥物“同時發生”，因為患者在試驗期間都服用了它們。然而，仔細檢查可能會發現，這些藥物在時間上並沒有真正的重疊——一種藥物可能在試驗開始時服用，而另一種藥物在研究結束時服用。這是在分析醫療產品監測中自發性安全性報告時採用的一種方法，即假設同一份報告中記錄的藥物和不良事件“同時發生”，而沒有明確了解這些事件是否真的同時發生。然而，由於數據的局限性，這通常是我們所能做的最好的事情。
最近推出的 FDA 醫療查詢 (FMQ) 和一些關於標準化 MedDRA 查詢 (SMQ) 的文獻（這兩者都是用於對不良事件進行分組以分析臨床試驗及其他領域「醫學概念」的方法）引發了一些關於事件重疊的討論（有關討論內容，請參閱本文）。例如，利用演算法評估患者體內是否存在多種不良事件類型的 SMQ 並未具體提及評估這些事件在時間上的重疊。需要審查信號以確定是否確實發生了重疊。另一方面，一些演算法 FMQ 明確要求重疊作為訊號發生的必要條件。這種情況的評估更具挑戰性，但JMP臨床中的演算法 FDA 醫療查詢風險報告可以評估這種必要的重疊。
評估演算法 SMQ 的這種重疊性是良好的開端，但我們能否在臨床試驗中更普遍地運用這種重疊性？隨著JMP臨床19即將推出的共現報告，我們當然可以做得更好。
首先，什麼是事件發生？根據 CDISC 關於事件發生資料的文件：
事件分析是指對具有給定記錄或術語的受試者進行計數，通常包含字典編碼類別的結構化層次結構。適合此結構的資料範例包括用於典型不良事件分析、伴隨用藥和病史的資料。
共現報告可讓使用者探索同一患者體內同時發生的所有事件對，從而估算時間重疊，即這些事件對同時發生的天數。此外，使用者可以將事件對的發生率與事件單獨發生的邊際頻率進行比較。最後，報告會依治療方案呈現事件對，以評估在特定治療方案中，某些事件對是否比其他事件對更頻繁地發生，或比較治療方案中事件對同時發生的時間。共現報告目前考慮的事件包括不良事件 (AE)、合併用藥 (CM) 和死亡等。
共現對話框如圖 1 所示。使用者可以根據 MedDRA 或 WHODrug Global 規定的各自代碼名稱來引用不良事件或藥物，也可以根據報告文本或更高級別的分類（例如，高級術語或藥物原始類別）來引用術語。這些名稱將成為“關注術語”，並透過共現評估是否存在重疊。使用者可以選擇探索所有不良事件或藥物，也可以選擇探索研究特定時期（例如，治療前、治療中、治療後追蹤、治療後突發事件）出現的術語子集。
「將數據截斷至研究開始日期」選項是一種將數據（尤其適用於長期使用多年的藥物）限制至每位患者開始研究後的幾天內的方法。存在多種已服用多年的藥物可能會影響研究效果，但它也能評估與目前試驗關聯性較小的時期的重疊情況。
Figure 1. Co-occurrence dialog圖 1. 共現對話框
執行 Nicardipine 研究的報告會在圖 2 中提供以下輸出。
Figure 2. Nicardipine example圖 2. 尼卡地平範例
主要輸出包含一個UpSet 圖，其中包含幾個重要的關注點。 UpSet 圖用於表示根據一個或多個因素產生的子組的頻率與單獨考慮每個因素的邊際頻率的比較。縱軸和橫軸根據這些頻率排序，因此圖中越靠右（或下方），頻率越小。
- 圖中的線和點區域說明了沿著「發生」垂直軸和「發生組」水平軸的興趣術語之間的聯繫。
- 患者整體發生頻率的長條圖以發生組縱軸和發生組橫軸為縱軸，分別表示各發生組的頻率，目前僅限於成對出現的情況。此長條圖依頻率從左到右遞減的順序呈現。
- 縱軸為“發生率”，橫軸為“患者總體發生率”的條形圖分別顯示了每種情況的發生率。此長條圖依發生率由上而下遞減的順序呈現。
- 圖表頂部區域，位於「治療比例」縱軸和「發生次數」橫軸之間，是一個堆疊長條圖，顯示了可歸因於特定治療的「發生次數組」對的比例。圖表的這一部分包含許多其他選項，下文將進一步討論。
例如，苯巴比妥和地塞米松是最左邊的一對術語，表示它們在所有可能的術語對中出現的頻率最高（n=470）。關注術語的這種重疊可以與苯巴比妥（n=695）和地塞米松（n=599）的個體邊際頻率進行比較。換句話說，695-470=225 名患者使用苯巴比妥而沒有重疊的地塞米松，而 599-470=129 名患者使用地塞米鬆而沒有重疊的苯巴比妥。帶下劃線的文字突出了共現報告的一個非常重要的區別，該報告專門尋找患者中時間重疊的關注術語對。一名患者可以同時服用苯巴比妥和地塞米松，但如果在同一研究日沒有重疊，則不會計入 470 名服用苯巴比妥和地塞米鬆的患者。
因此，在 225 名使用苯巴比妥且未使用地塞米鬆的患者中：
- 一個子集根本不含地塞米松。
- 其餘患者將服用一些地塞米松，但不會與苯巴比妥同一天服用。
同樣地，在 129 名使用地塞米松且未使用苯巴比妥的患者中：
- 一部分人根本不會服用苯巴比妥。
- 其餘患者將服用一些苯巴比妥，但不會與地塞米鬆在同一天服用。
在這470對中，分別有48%和52%發生在服用尼卡地平或安慰劑的患者身上。資料表中顯示了每種治療的邊際計數，或者使用者可以點擊「顯示選項」區域中的「按治療頻率」按鈕，將長條圖變更為並排顯示每種治療樣本量的長條圖（圖3）。雖然可能需要篩選才能查看特定治療的樣本量，但我們可以觀察到，分別有230名服用尼卡地平或240名服用安慰劑的患者服用了「地塞米松，苯巴比妥」的配對。
Figure 3. Frequencies by treatment圖 3. 各治療組頻率
如上所述，UpSet 圖（匯總處理比例的堆疊長條圖）的上部可以修改以顯示其他詳細資訊。如圖 2 和圖 3 所示，UpSet 格式選擇為堆疊長條圖，這是報告的預設視圖。此外，還有三種其他視圖可供選擇：
- 箱線圖：產生並排箱線圖，總結發生組重疊的天數（圖 4）。
- 範圍條：產生範圍條形圖，格式化為類似於置信區間，將中值匯總為一個符號，其中低間隔值和高間隔值分別由最小和最大觀測值表示（圖 5）。
- 範圍條：產生範圍條形圖，格式化為類似於置信區間，將中值匯總為一個符號，其低間隔值和高間隔值分別由第一四分位數和第三四分位數表示（圖 6）。
Figure 4. UpSet with box plot圖 4. 箱線圖的 UpSet
Figure 5. UpSet with range bar圖 5. 帶範圍條的 UpSet
Figure 6. UpSet with interquartile range bar圖 6. 四分位數距長條圖
請注意，UpSet 圖下方提供了按治療和總體劃分的重疊天數的表格摘要。
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of Overlap圖 7. 重疊天數的總統計數據
顯示選項中的「感興趣的術語」列錶框可讓您直接選擇資料過濾器中包含特定術語的所有對。但是，請務必清除資料過濾器中的目前選擇，因為選擇「感興趣的術語」將遵循目前過濾器的選擇。
例如，清除「部分過濾器」 ，並在「關注項」列錶框中選擇「腦缺血」（圖 8）。所有包含此關注項目的對現在都顯示在 UpSet 圖中。
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemia圖8. 腦缺血發生組
「鄰近事件」報告要求使用者識別感興趣的參考事件，以探索使用者定義的時間視窗內出現的其他鄰近事件。與此不同， 「共現」報告會根據「關注項」找出所有可能的事件對的重疊情況，並確定這些事件對在每位患者體內發生的時間長度。 「鄰近事件」報告更適合檢查感興趣的特定項，而「共現」報告則會檢查所有項的重疊情況，以了解可能出現的關係。 「鄰近事件」報告較具體，而「共現」報告可能更傾向於產生假設。換句話說，可以把「鄰近事件」想像成一把手術刀，而「共現」則想像成一把獵槍。
JMP臨床19讓您比以往更輕鬆地理解重要結果是如何同時發生的！
