En el desarrollo de nuevos productos médicos, y de forma más general en ensayos clínicos e investigación clínica, es importante comprender la superposición de resultados que surge en cada paciente. A menudo, este problema se simplifica excesivamente para determinar si pares de eventos adversos (EA) o medicamentos pueden ocurrir simultáneamente en el mismo paciente. Por ejemplo, si un paciente toma dexametasona y fenobarbital, el enfoque tradicional ha sido asumir que estos medicamentos "ocurrieron juntos", ya que ambos fueron tomados por el paciente durante el ensayo. Sin embargo, un análisis más detallado puede mostrar que no existe una verdadera superposición de estos medicamentos en el tiempo: uno podría tomarse al inicio del ensayo, mientras que el otro se toma al final del estudio. Este es un enfoque adoptado en el análisis de informes de seguridad espontáneos en la vigilancia de productos médicos, donde se asume que los medicamentos y los EA registrados en el mismo informe "ocurren juntos" sin comprender explícitamente si estos eventos realmente ocurrieron al mismo tiempo. Sin embargo, debido a las limitaciones de los datos, esto es generalmente lo mejor que podemos hacer.
La reciente introducción de las Consultas Médicas de la FDA (FMQ) y cierta literatura sobre las Consultas MedDRA Estandarizadas (SMQ), ambas enfoques para agrupar EA para análisis de "conceptos médicos" en ensayos clínicos y más allá, ha invocado cierta discusión sobre la superposición de eventos (ver este artículo para una discusión). Por ejemplo, las SMQ que utilizan algoritmos para evaluar si ocurren múltiples tipos de EA dentro de los pacientes no hicieron mención específica de la evaluación de la superposición de estos eventos en el tiempo. Las señales requirieron revisión para determinar si, de hecho, se produjo la superposición. Varias FMQ algorítmicas, por otro lado, tienen la superposición explícita como requisito para que la señal ocurra. Esta situación es más difícil de evaluar, pero el Informe de Riesgo de Consultas Médicas Algorítmicas de la FDA en JMP Clínico evalúa esta superposición requerida.
Evaluar esta superposición en las SMQ algorítmicas es un buen primer paso, pero ¿podemos mejorar en la práctica, de forma más general, con las incidencias en ensayos clínicos? Con el próximo informe de coocurrencia en JMP Clínico 19 , sin duda podemos mejorar.
Primero, ¿qué es una ocurrencia? Según la documentación del CDISC sobre datos de ocurrencia :
El análisis de incidencias consiste en el recuento de sujetos con un registro o término determinado y suele incluir una jerarquía estructurada de categorías de codificación de diccionario. Entre los datos que se ajustan a esta estructura se incluyen los utilizados para el análisis típico de eventos adversos, medicamentos concomitantes e historial médico.
El informe de coocurrencia permite a los usuarios explorar todos los pares de ocurrencias que ocurren simultáneamente en un paciente para obtener estimaciones del solapamiento temporal, como el número de días que ocurren juntas. Además, los usuarios pueden comparar la incidencia de las ocurrencias pareadas con las frecuencias marginales cuando ocurren individualmente. Finalmente, los pares de ocurrencias se presentan por tratamiento para evaluar si ciertos pares ocurren con mayor frecuencia que otros dentro de tratamientos específicos o para comparar el tiempo que ocurren juntas dentro del tratamiento. La coocurrencia actualmente considera eventos adversos (EA), medicamentos concomitantes (MC) y fallecimientos.
El cuadro de diálogo de Coocurrencia se muestra en la Figura 1. Los usuarios pueden referirse a los EA o medicamentos según sus nombres codificados individuales, según lo especificado por MedDRA o WHODrug Global, o pueden referirse a los términos según su texto reportado o una clasificación de nivel superior (p. ej., Término de Alto Nivel o Categoría Original para Medicamento). Estas designaciones se convierten en los "Términos de Interés", cuyo solapamiento se evalúa por Coocurrencia. Los usuarios pueden optar por explorar todos los EA o medicamentos o subconjuntos de términos que ocurren durante períodos específicos del estudio (p. ej., Pretratamiento, Durante el Tratamiento, Seguimiento sin Tratamiento, Emergente del Tratamiento).
La opción "Truncar datos al inicio del estudio" permite limitar los datos, especialmente para medicamentos de uso crónico durante muchos años, a los días posteriores al inicio del estudio de cada paciente. La presencia de numerosos medicamentos de uso crónico durante muchos años puede afectar el rendimiento, pero también evalúa cierta superposición durante un período que podría ser menos relevante para el ensayo actual.
Figure 1. Co-occurrence dialogFigura 1. Diálogo de coocurrencia
La ejecución del informe del estudio de Nicardipina proporciona el siguiente resultado en la Figura 2.
Figure 2. Nicardipine exampleFigura 2. Ejemplo de nicardipina
El resultado principal consiste en un gráfico de UpSet que se centra en varias áreas importantes. Los gráficos de UpSet se utilizan para comunicar la frecuencia de los subgrupos producidos según uno o más factores, en comparación con las frecuencias marginales de considerar cada factor por separado. Los ejes vertical y horizontal se ordenan según estas frecuencias, de modo que cuanto más a la derecha (o abajo) en el gráfico, menor es la frecuencia.
- El área de líneas y puntos de la figura ilustra las conexiones entre los Términos de Interés a lo largo del eje vertical de Ocurrencia y el eje horizontal del Grupo de Ocurrencia.
- El gráfico de barras en el eje vertical de la Frecuencia General de Pacientes en el Grupo de Ocurrencia y en el eje horizontal del Grupo de Ocurrencia presenta la frecuencia de cada Grupo de Ocurrencia, que por ahora se limita a pares de ocurrencias. Este gráfico de barras se presenta en orden decreciente de frecuencia, de izquierda a derecha.
- El gráfico de barras en el eje vertical de incidencias y el eje horizontal de frecuencia general de pacientes con incidencias presenta la frecuencia de cada incidencia individualmente. Este gráfico de barras se presenta en orden decreciente de frecuencia, de arriba a abajo.
- La parte superior de la figura, dentro del eje vertical de Proporción de Tratamiento y el eje horizontal de Ocurrencia, es un gráfico de barras apiladas que muestra la proporción de pares de Grupos de Ocurrencia atribuibles a un tratamiento específico. Esta parte del gráfico ofrece numerosas opciones adicionales que se describen más adelante.
Por ejemplo, fenobarbital y dexametasona son el par de términos situado más a la izquierda, lo que indica que aparecen con la mayor frecuencia (n=470) entre todos los pares de términos posibles. Esta superposición en los Términos de Interés puede compararse con las frecuencias marginales individuales de fenobarbital (n=695) y dexametasona (n=599). En otras palabras, 695-470=225 pacientes recibieron fenobarbital sin superposición de dexametasona , mientras que 599-470=129 pacientes recibieron dexametasona sin superposición de fenobarbital . El texto subrayado destaca una distinción muy importante sobre el informe Coocurrencia , que busca específicamente pares de Términos de Interés que se superponen en el tiempo dentro de los pacientes. Un paciente podría tomar tanto fenobarbital como dexametasona, pero si no hay superposición en los mismos días del estudio, no se cuenta para los 470 pacientes con fenobarbital y dexametasona.
Así, entre los 225 pacientes con fenobarbital sin superposición de dexametasona:
- Un subconjunto no tendrá dexametasona en absoluto.
- El resto de pacientes habrán tomado algo de dexametasona, pero no en los mismos días que el fenobarbital.
De manera similar, de los 129 pacientes que recibieron dexametasona sin fenobarbital superpuesto:
- Un subconjunto no tendrá fenobarbital en absoluto.
- El resto de pacientes habrán tomado algún fenobarbital, pero no en los mismos días que la dexametasona.
De estos 470 pares, el 48% y el 52% se presentan en pacientes que reciben nicardipina o placebo, respectivamente. Los recuentos marginales de cada tratamiento se pueden ver en la tabla de datos, o el usuario puede hacer clic en "Frecuencias por tratamiento" en el área "Opciones de visualización" para cambiar los gráficos de barras a gráficos de barras contiguos con los tamaños de muestra de cada tratamiento (Figura 3). Aunque puede ser necesario filtrar para ver los tamaños de muestra específicos de cada tratamiento, se observa que 230 y 240 pacientes que reciben nicardipina o placebo, respectivamente, presentaron el par "Dexametasona, Fenobarbital".
Figure 3. Frequencies by treatmentFigura 3. Frecuencias por tratamiento
Como se mencionó anteriormente, la parte superior del gráfico UpSet (el gráfico de barras apiladas que resume la proporción de tratamientos) se puede modificar para obtener más detalles. Como se observa en las Figuras 2 y 3, el formato UpSet está seleccionado como Barras apiladas, que es la vista predeterminada del informe. Hay otras tres vistas posibles:
- Diagrama de caja: produce diagramas de caja en paralelo que resumen la cantidad de días de superposición para los grupos de ocurrencia (Figura 4).
- Barra de rango: produce un gráfico de barras de rango, formateado para aparecer como un intervalo de confianza, que resume el valor medio como un símbolo con valores de intervalo bajos y altos representados por los valores mínimos y máximos observados, respectivamente (Figura 5).
- Barra de rango: produce un gráfico de barras de rango, formateado para aparecer como un intervalo de confianza, que resume el valor mediano como un símbolo con valores de intervalo bajos y altos representados por los valores del primer y tercer cuartil, respectivamente (Figura 6).
Figure 4. UpSet with box plotFigura 4. UpSet con diagrama de caja
Figure 5. UpSet with range barFigura 5. UpSet con barra de rango
Figure 6. UpSet with interquartile range barFigura 6. UpSet con barra de rango intercuartil
Tenga en cuenta que los resúmenes tabulares por tratamiento y en general para el Número de días de superposición están disponibles debajo del gráfico UpSet.
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of OverlapFigura 7. Estadísticas resumidas del número de días de superposición
El cuadro de lista "Término de interés" en las "Opciones de visualización" facilita la selección de todos los pares del filtro de datos que contienen un término específico. Sin embargo, es importante borrar las selecciones actuales del filtro de datos, ya que al seleccionar un término de interés se respetan las selecciones actuales del filtro.
Por ejemplo, desactive el Filtro de Sección y seleccione Isquemia Cerebral en el cuadro de lista Término de Interés (Figura 8). Todos los pares que incluyen este Término de Interés se muestran ahora en el gráfico UpSet.
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemiaFigura 8. Grupos de ocurrencia con isquemia cerebral
A diferencia del informe de Ocurrencias Cercanas , que requiere que los usuarios identifiquen las ocurrencias de referencia de interés para explorar otras ocurrencias cercanas que aparecen dentro de un intervalo de tiempo definido por el usuario, Coocurrencia busca la superposición de todos los posibles pares de ocurrencias según un "Término de Interés" y determina el tiempo durante el cual estos pares de ocurrencias ocurren en cada paciente. Ocurrencias Cercanas es más apropiado para examinar términos de interés específicos, mientras que Coocurrencia examina la superposición de todos los términos para ver qué relaciones podrían surgir. Ocurrencias Cercanas es más específico, mientras que Coocurrencia puede generar más hipótesis. En otras palabras, piense en Ocurrencias Cercanas como un bisturí y en Coocurrencia como una escopeta.
¡JMP Clínico 19 hace que sea más fácil que nunca entender cómo se producen juntos resultados importantes!
